1、blood-brain barrier(BBB)第四组 梁觉仁 倪春旭 黎尔豪 血脑屏障现象的发现 血脑屏障结构介绍 血脑屏障作用 血脑屏障通透性 跨越血脑屏障 文献来源 引言引言 血脑屏障现象的发现血脑屏障现象的发现 19 世纪末,德国细菌学家Ehrlich 发现注入机体的染料可以将全身所有器官染色,却独独不能将大脑染色。后来他的一个学生Goldman 继续了这个实验,发现将染料注入脑髓液中,只有大脑被染色而其他器官不被染色,由此Goldman 正式提出了血脑屏障(blood brain barrier BBB)的概念。直到20 世纪60 年代,电子显微镜的研究才揭示了血脑屏障的解剖学基础。
2、血脑屏障血脑屏障：是血液与脑组织 间的一种特殊屏障，它主要 由脑毛细血管内皮细胞及其 间的紧密连接,毛细血管基底 膜及嵌入其中的周细胞和星 形胶质细胞等形成的胶质膜。血血-脑屏障模式图脑屏障模式图 血血-脑屏障电镜图脑屏障电镜图 主要结构-紧密连接紧密连接 主要组成 1.跨膜蛋白 2.胞质附着蛋白(紧密连接支持结构的基础)3.细胞骨架蛋白(维持紧密连接的稳定)主要结构-内皮细胞内皮细胞 脑血管内皮细胞与其他组织内皮细胞的主要区别在于前者具有复杂的紧密连接和丰富的线粒体,但缺少跨膜转运的质膜小泡(plasma vesicle)以及缺乏细胞孔。另外,脑血管细胞内皮细胞的胞膜上含有一些特殊蛋白:碱性
3、磷酸酶、r-谷氨酸转肽酶、糖转蛋白、转铁蛋白受体等。以上结构是脑血管内皮细胞特有的,它们对维持脑血管内皮紧密连接功能具有重要作用。星形胶质细胞星形胶质细胞 脊椎动物中枢神经系统中呈星形的神经胶质细胞，支持脑血屏障 脑血管的超微结构研究表明星形胶质细胞环脑血管现象，是脑血管的 一个独有的特点。大量 事实表明:星形胶质细胞 对EC 有极大的影响,对 BBB 的维持有着重要的 作用。基膜 基膜主要组成 IV 型胶原 层连蛋白内肌动蛋白 纤维连接蛋白 一些糖蛋白等 研究发现 IV 型胶原可以直接与层连蛋白,也可以通过内肌动蛋白与层连蛋白连接,形成聚合体网 同时,纤维连接蛋白可将基膜与周围组织以及细胞外
4、间 质相连,基膜对BBB 的屏障作用维持起着重要作用。另外,基膜对周围细胞的生长分化也起着调节作用,脑血 管内皮细胞生长和分化就是星形胶质细胞通过基膜来完成的。血脑屏障作用 1.阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构 2.减少受甚至不受循环血液中有害物质的损害 3.保持脑组织内环境的基本稳定 4.维持中枢神经系统正常生理状态 血脑屏障通透性 物质通过血脑屏障的两方面影响因素：物质本身的性质和状态 血脑屏障的结构和功能。物质的亲脂性与亲水性 细胞膜是以类脂为基础的双分子层结构，物质的极性与亲脂性之间呈负相关。在药物学上应用这一原理，可以把某些作用于中枢神经系统的药物进行化学修饰，降低
5、其极性，增强其亲脂性，使其能更迅速地透过血脑屏障，从 而提高药物的疗效。例如把巴比妥 转变为苯巴比妥而提高催眠药的效 果。与血浆蛋白的结合程度 血浆中许多化合物是与血浆蛋白结合的。小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应；必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。载体运转系统 脑毛细血管内皮细胞有多种载体蛋白，能将血中物质运出内皮细胞。载体蛋白有较高的选择性，一种载体蛋白常只能转运一种物质，脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑 生物转化作用 某些物质在通过脑毛细血管内皮细胞时将遭受到胞浆内酶系统的作用而被破坏，所
6、以即使能进入毛细血管内皮细胞的物质也不一定都能通过血脑屏障而进入脑实质。现已发现脑毛细血管内皮细胞含有单胺氧化酶(MAO)可使属于单胺类的神经递质(如儿茶酚胺，5羟色胺等，见后)氧化分解，又氨基丁酸(GABA)虽然可被脑毛细血管内皮细胞摄入，但却又遭受细胞内GABA转氨酶的作用而被破坏，如果用氨基乙酸抑制该酶则GABA是可以进入脑组织的。脑毛细血管壁内的这种生物转化作用加强了血脑屏障的屏蔽功能，使脑组织的内环境免受血液中化学成份骤然变动的影响 发育的影响 新生儿血脑屏障发育不全，通透性较高。正在迅速生长的脑组织对某些积极进行代谢的物质摄取率大增，这可能是由于转运本身加快，也可能是由于代谢物的高
7、转换率所致。人群中儿童期容易发生核黄疸、脑膜炎等中枢神经系统感染 病理情况下血脑屏障通透性变化 中枢神经系统疾病常引起血脑屏障结构和功能的剧烈变化。如新生儿核黄疸河血管性脑水肿。使脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放，屏障的通透性显著提高以致血浆白蛋白(分子量69000)这样的大分子物质都可通过屏障。严重脑损伤导致血脑屏障的严重破坏，使血清蛋白也可通过屏障进入脑组织。电离辐射、激光和超声波都可使血脑屏障的通透性增加 1.1.高渗性高渗性BBBBBB开放法开放法 该方法最早是20 多年前由神经外科专家Edward 建立的,他将糖溶液由颈动脉注入人体,这样脑毛细血管存在高浓度的糖,迫使其吸收周围内皮细
8、胞的水,使内皮细胞收缩从而造成细胞间的间隙,这个效应可以持续2030 分钟,在此期间,那些正常情况下不能通过血脑屏障的分子就可以进入大脑内了。动物实验表明,与颈动脉没有注入糖溶液的对照相比,该方法将药物传递到脑的效率是前者的10100 倍。一些研究者正尝试利用内皮细胞膜上的一些转运蛋白来辅助药物进入。Banks 认为最近几年人们所知的转运蛋白的数量增长的很快,这使得利用它们携带药物跨越血脑屏障成为可能,并认为“BBB不再是一堵墙而是一扇门。”利用转运蛋白辅助药物进入大脑的策略最大的优点是它的通用性。理论上所有的药物都可以通过此法进入大脑。但是这种方法也有一定的缺点。Kreuter 认为利用这种
9、方法传递药物的剂量是有限的,因为转运蛋白的数量和其所能辅助进入细胞的蛋白数量是有限的,另外,每一个抗体上所能连接的蛋白的数量也是有限的。对于只需低剂量就可以发挥作用的神经营养因子而言,用这种方法是合适的,但对那些需要高剂量才能发挥作用的药物而言,这种方法可能并不适用。科学家们还发现纳米粒也可以用于携带药物进入大脑。纳米粒是指粒径为101000nm 的聚合物胶体给药体系。Kreuter用纳米粒将阿霉素带入到带有脑肿瘤的家兔脑中,治愈了40%的家兔,这些家兔在未给药的情况下,1020 天就死亡了,而在注入纳米粒六个月后,家兔的肿瘤消失了,仅留下了一些疤痕。虽然在纳米粒是如何穿越血脑屏障的问题上,科
10、学家们的意见并不一致。Pardridge 认为,纳米粒以松弛内皮细胞间的紧密连接或溶解内皮细胞的细胞膜的方式破坏血脑屏障而进入脑细胞;而Kreuter等根据他们的实验结果却认为纳米粒在进入细胞时并未破坏血脑屏障。但是科学家们一致认为纳米粒在携带药物进入脑细胞方面有良好的前景。文献来源 胡宇飞老师的课件 http:/ 血脑屏障的研究进展血脑屏障的研究进展 朱明启 综述,赵宝东 审校 生命的化学2003 年23 卷3 期 跨越血脑屏障跨越血脑屏障 2 0 0 8 年6 月中华中医药学刊中华中医药学刊第26卷 第6期 http:/osun.org 医用生物化学，人民卫生出版社，北京，1977。WFGanong，Review of Medical Physiology，10th ed.，Lange Medical Publications，California，1981 陈兴洲,陆兵勋,石向群,等1 大鼠大脑中动脉暂时性闭塞后脑毛细血管内皮细胞凋亡 J 1 中风与神经疾病杂志,1998,15(4):195 1971 Thank a lot!