1、第二十一章第二十一章 靶向给药系统靶向给药系统 Chapter 21 Targeting Drug Chapter 21 Targeting Drug Delivery SystemsDelivery Systems 课程要求课程要求 掌握靶向给药系统的概念掌握靶向给药系统的概念、分类分类、特点特点。熟悉熟悉靶向制剂的体内外质量评价靶向制剂的体内外质量评价。了解分子药剂学和细胞生物学技术了解分子药剂学和细胞生物学技术。熟悉被动靶向制剂中脂质体熟悉被动靶向制剂中脂质体、纳米粒纳米粒、乳剂等乳剂等的特点的特点、组成组成、靶向原理及制备方法靶向原理及制备方法、质量评质量评价价。了解主动靶向制剂和物理
2、化学靶向制剂的类型了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂的类型、特点特点。靶向给药系统靶向给药系统 Targeting drug delivery system，TDDS 也称靶向制剂也称靶向制剂 一般是指经某种途径给药后，药物通过一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊载特殊载体体的作用特异性地浓集于的作用特异性地浓集于靶部位靶部位的给药系统。的给药系统。第一节第一节 概述概述 一、靶向制剂的分类靶向制剂的分类 *到达部位到达部位(1 1)到达特定的靶器官或组织到达特定的靶器官或组织 (2 2)到达特定组织器官的特定部位到达特定组织器官的特定部位（如肝脏中如肝脏中的肝癌部位的肝癌部位）(3 3)到
3、达病变部位的细胞内到达病变部位的细胞内（如肝癌细胞如肝癌细胞），故也称为细胞内靶向故也称为细胞内靶向 (4 4)到达病变部位的细胞内的特定细胞器中到达病变部位的细胞内的特定细胞器中(如如细胞核细胞核)*靶向传递机理靶向传递机理（1）被动靶向制剂被动靶向制剂 passive targeting preparation（2）主动靶向制剂主动靶向制剂 active targeting preparation（3）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 physical and chemical targeting preparation passive targeting preparation 机体不同
4、生理学特性的器官对不同大小的微粒具有机体不同生理学特性的器官对不同大小的微粒具有不同的不同的阻留性阻留性，载药微粒被单核载药微粒被单核-巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬巨噬细胞系统（肝、脾）的巨噬细胞摄取细胞摄取 体内分布受微粒的粒径大小和表面性质控制体内分布受微粒的粒径大小和表面性质控制 7m 7m，被肝、脾巨噬细胞摄取，被肝、脾巨噬细胞摄取，50nm7m7m的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡的微粒被摄取进入肺组织或肺气泡 active targeting preparation 修饰的药物载体作为修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。地运送到靶区浓集发挥药
5、效。载体可以是载体可以是受体的配体受体的配体、单克隆抗体单克隆抗体、对体对体内某些化学物质敏感的高分子物质内某些化学物质敏感的高分子物质等。等。physical and chemical targeting preparation 应用某些物理化学方法可使靶向制剂在应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发药效。如磁性材料、特定部位发药效。如磁性材料、pHpH敏感，敏感，热敏感热敏感 2 2、靶向性评价、靶向性评价 (1)(1)相对摄取率相对摄取率r re e r re e=(=(AUCAUCi i)p p/(/(AUCAUCi i)s s r re e大于大于1 1有靶向性，愈大靶向效果愈
6、好。有靶向性，愈大靶向效果愈好。(2)(2)靶向效率靶向效率tete te=(AUC)te=(AUC)靶靶/(AUC)/(AUC)非靶非靶 t te e 值愈大，选择性愈强。值愈大，选择性愈强。(3)(3)峰浓度比峰浓度比CeCe Ce=(Cmax)p/(Cmax)s Ce=(Cmax)p/(Cmax)s CeCe值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。(4)(4)综合靶向效率综合靶向效率 T%=(AUQ)T%=(AUQ)T T/(AUQ)/(AUQ)NTNT T%T%越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。越大，表示制剂对靶组织或器官的靶向性越强。第二节
7、 被动靶向制剂 定义定义:系利用系利用药物载体药物载体(drug carrier),(drug carrier),使药使药物被生理过程物被生理过程自然吞噬自然吞噬而实现靶向的制剂而实现靶向的制剂.包括：包括：脂质体脂质体 纳米粒纳米粒 乳剂乳剂 微球微球 1、脂质体 Liposome （1 1）脂质体的组成与结构）脂质体的组成与结构 （2 2）脂质体的理化性质）脂质体的理化性质 （3 3）脂质体的剂型特点）脂质体的剂型特点 （4 4）制备脂质体的材料制备脂质体的材料 （5 5）制备方法）制备方法 （6 6）脂质体制剂的质量评价）脂质体制剂的质量评价 （7 7）脂质体的作用机制）脂质体的作用机制
8、 （8 8）给药途径）给药途径 （1 1）脂质体的组成与结构）脂质体的组成与结构 *组成成分：磷脂及附加剂组成成分：磷脂及附加剂 （2 2）脂质体的理化性质）脂质体的理化性质 （3 3）脂质体的剂型特点）脂质体的剂型特点 *1 1）靶向性和淋巴定向性）靶向性和淋巴定向性 *2 2）长效性）长效性 *3 3）细胞亲和性与组织相容性）细胞亲和性与组织相容性 4 4）降低药物毒性）降低药物毒性 5 5）提高药物稳定性）提高药物稳定性 物理和化学稳定性较差（磷脂分子的氧化）物理和化学稳定性较差（磷脂分子的氧化）（加入附加剂）（加入附加剂）（4 4）制备脂质体的材料制备脂质体的材料 磷脂磷脂+胆固醇胆固
9、醇 （5 5）制备方法）制备方法 a.a.注入法：注入法：b.b.薄膜法：薄膜法：（6 6）脂质体制剂的质量评价）脂质体制剂的质量评价 a、形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布 b、载药量和包封率载药量和包封率 包封率=脂质体中的药量/（介质中的药量+脂质体中的药量）100%c、脂质体的稳定性（渗漏率）脂质体的稳定性（渗漏率）凝胶柱分离法或透析法 渗漏率=（储存一定时间后渗漏到介质中的药量/储存前包封的药量）100%d药物体内分布 （7 7）脂质体的作用机制）脂质体的作用机制 吸附；脂交换；吸附；脂交换；内吞（主要机制）内吞（主要机制）；融合融合（8 8）给药途径）给药途径 静脉注射；静脉注射
10、；肌内和皮下注射；肌内和皮下注射；口服给药；口服给药；眼部给药；眼部给药；经皮给药；经皮给药；鼻腔给药鼻腔给药 肺部给药肺部给药 ；口服给药口服给药 2、纳米粒（nanoparticles）包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂包括纳米球、纳米囊、纳米胶束、纳米脂质体、纳米乳剂（NanoemulsionNanoemulsion，NENE）和纳米凝胶）和纳米凝胶(Nanogel)(Nanogel)由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数量由天然或合成的高分子载体材料制成的、粒度在纳米数量级（级（1 1-1000nm1000nm）的固态胶体微粒）的固态胶体微粒 (1)(1)纳米
11、粒特点纳米粒特点 (2)(2)纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料 (3)(3)纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备 (4)(4)纳米粒制剂工艺纳米粒制剂工艺 (5)(5)体内的分布与消除体内的分布与消除 (6)(6)纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用 (1)(1)纳米粒特点纳米粒特点 a.物理稳定性好物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；b.属胶体系统，较混悬型微球制剂容易给药容易给药；c.其粒径小，表面能大，有利于在粘膜、角膜等处滞留，有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；d.可制成骨架型缓释制剂骨架型缓释制剂长效长效 e.可被MPS系统摄取，被动被动到达肝脏、
12、脾脏和骨髓；f.对表面进行修饰，可主动靶向主动靶向分布于其他器官；g.改变药物对生物膜的透过性透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输。(2).(2).纳米粒的载体材料纳米粒的载体材料 生物不降解材料生物不降解材料 、生物降解材料、生物降解材料 聚丙交酯（聚丙交酯（PLAPLA）、聚乙交酯、聚乙交酯/聚丙交酯聚丙交酯共聚物（共聚物（PLGAPLGA）、聚己内酯（）、聚己内酯（PCLPCL）、聚）、聚乙交酯（乙交酯（PGAPGA）和聚丙交酯）和聚丙交酯-聚己内酯聚己内酯（PLCLPLCL）等。）等。(3)(3)纳米粒制剂的制备纳米粒制剂的制备 聚合法、分散法等 (4)(4)纳米粒制剂工艺纳米粒制
13、剂工艺 a.a.纯化纯化 注射用注射用 b.b.灭菌灭菌 无菌和无热原 c.c.冷冻干燥冷冻干燥 稳定 (5).(5).体内的分布与消除体内的分布与消除 经静脉注射，一般被单核经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统(MPS)(MPS)摄取摄取，(6)(6)纳米粒制剂的应用纳米粒制剂的应用 药物载体药物载体 给药途径给药途径 3、微乳 microemulsion (1)(1)靶向性特点靶向性特点：淋巴亲和性 (2)(2)药物释放机制药物释放机制：a a、透过油膜扩散、透过油膜扩散 b b、载体传递转运载体传递转运 c c、胶束转运胶束转运 4、微球 microsphere(1)(1)定
14、义定义：药物溶解或分散在：药物溶解或分散在生物降解材料生物降解材料中形成的中形成的基质型基质型骨架微粒，粒径：骨架微粒，粒径：1 1-250m250m (2)(2)特性特性：a a、靶向性靶向性：被动靶向 b b、缓释性缓释性：c c、栓塞性栓塞性 三、主动靶向制剂 1、修饰的药物载体、修饰的药物载体 2、前体药物、前体药物 1 1、修饰的药物载体、修饰的药物载体 （1 1）修饰的脂质体）修饰的脂质体 a a、长循环脂质体长循环脂质体 longlong-circulating circulating liposomeliposome b b、免疫脂质体免疫脂质体 c c、糖基修饰的脂质体糖基修
15、饰的脂质体 （2 2）修饰的纳米乳、微球和纳米球）修饰的纳米乳、微球和纳米球 2、前体药物 prodrug(1)(1)定义定义：活性药物衍生而成的药理惰性物质，：活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。药物再生而发挥其治疗作用。(2)(2)分类分类：a a、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物、抗癌药前体药物：磷酸脂或酰胺类前体药物 b b、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物、脑部靶向前体药物：强脂溶性药物 c c、结肠靶向前体药物：、结肠靶向前体药物：oral colon specific dru
16、g delivery system,OCSDDS：利用结肠特利用结肠特殊菌落产生的酶殊菌落产生的酶 四、物理化学靶向制剂 1 1、磁性靶向制剂磁性靶向制剂 超细磁流体如超细磁流体如FeOFeO FeFe2 2O O3 3或或FeFe2 2O O3 3 需要由外加磁场需要由外加磁场 2 2、栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死 3 3、热敏靶向制剂热敏靶向制剂 相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态相变温度时，可使脂质体的类脂质双分子层从胶晶态 度到液晶态，增加通透性，释放速率增大度到液晶态，增加通透性，释放速率增大 4 4、pHpH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂 肿瘤间液的肿瘤间液的pHpH比正常组织低比正常组织低 结肠液结肠液pHpH值最高（值最高（7.67.6-7.87.8或更高）或更高）