1、1 药品生产验证药品生产验证 (工艺验证工艺验证)阮正帼阮正帼 2 一、概述一、概述（一）目的（一）目的 工艺验证目的是证实某一工工艺验证目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。预定规格及质量标准的产品。即通过验证即通过验证,证明被验证的证明被验证的产品工艺处于“受控状态”产品工艺处于“受控状态”3 重要性：重要性：产品质量保证目标：产品质量保证目标：1、产品的设计和产生应符合优质、产品的设计和产生应符合优质、安全和有效的原则；安全和有效的原则；2、产品质量应在药品生产全过、产品质量应在药品生产全过程中形成；程中形成；3、生产工艺中的每
2、一个环节都、生产工艺中的每一个环节都能得到控制。能得到控制。工艺验证是确保质量目标的工艺验证是确保质量目标的关键要素。关键要素。4 产品质量全过程产品质量全过程 体现环节体现环节 质量产生阶段质量产生阶段-市场调研市场调研,产品开发产品开发 质量形成阶段质量形成阶段-药品生产药品生产,过程监控过程监控 质量实现阶段质量实现阶段-产品上市产品上市,用户反映用户反映 5（二）含义（二）含义 验证：验证：证明证明任何程序、生产过程、任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统设备、物料、活动或系统确实能确实能达达到预期结果到预期结果的有的有文件证明文件证明的一系列的一系列活动活动。规范规范附则第八十五
3、条附则第八十五条 验证对象验证对象 目的目的 活动过程活动过程 体现方式体现方式 6 意义：意义：验证是正确地验证是正确地、有效地实施有效地实施GMP的基础的基础。GMP特点：特点：（1 1）体现在文件的全面性和重要性上体现在文件的全面性和重要性上 GMPGMP的四个一切：一切行为有规范、记录、的四个一切：一切行为有规范、记录、复核、监控。复核、监控。（2 2）体现在体现在GMPGMP的动态管理上的动态管理上 动态管理的重要举措：动态管理的重要举措：过程监控过程监控 验证验证/再验证再验证 不断修订规程不断修订规程 始终如一的培训、教始终如一的培训、教 育、达到知识的增值。育、达到知识的增值。
4、7 （3）体现在药品生产全过程监控上体现在药品生产全过程监控上 全过程监控重点在以下五个环节：全过程监控重点在以下五个环节：物料采购物料采购-供应商供应商QS审核审核 物料使用物料使用-验收入库验收入库 中间产品流传中间产品流传-过程监控过程监控 成品销售成品销售-成品放行成品放行 药品退货等药品退货等-市场监督等市场监督等 8 （4）体现在质量观念的转变上体现在质量观念的转变上 质量控制质量控制-事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；质量内涵质量内涵-符合性”转变到“适用性”符合性”转变到“适用性”。（5）体现在严密的、有效运行的）体现在严密的、有效运行的Q
5、AS上上 实施实施GMP的过程也是的过程也是QAS运行的过程。运行的过程。预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理念上和质量体系的建设上，这也是实施念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中的中心指导思想。心指导思想。9 具体体现有：具体体现有：1、验证是一个证实或确认设计的过程；验证是一个证实或确认设计的过程；2、验证是一个确立文件的过程；验证是一个确立文件的过程；3、验证是一个提前发现问题的过程验证是一个提前发现问题的过程。（验证时可安排最差条件试验、极限试验（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）和挑战性试验）10 最差条件试验最差
6、条件试验:指导致失败几率比正常情况高得多指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。的试验条件。极限试验极限试验:指采用控制指标的上下限试验。指采用控制指标的上下限试验。挑战性试验：挑战性试验：指在灭菌或清洁验证时，加入活菌指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。试验。11（三）验证、确认与认证（三）验证、确认与认证 1、验证（、验证（ISO 8402）通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明规表明规定的要求已经满足的认可。定的要求已经满足的认可。2、确认、确认（ISO 8402）通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表明表明一一些针对某一特定予期用途些针对某一特定予期用途的要求已
7、的要求已经满足的认可。经满足的认可。12 3、认证认证 “第三方依据程序，对产品、过程或服务，第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给予的书面保证。”符合规定的要求，给予的书面保证。”4、药品药品GMP认证：认证：“是国家依法对药品生产企业实施监督检“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合药品全过程是否符合药品GMP标准的确认。”标准的确认。”认证机构认证机构 认证依据认证依据 认证对象认证对象 认证标准认证标准 认证证书认证证书 13 参考资料参考资料 资资 料料 名名 称称 组编部门组编部门 出
8、出 版版 社社 日日 期期 药品生产质量药品生产质量管理规范实施管理规范实施指南指南 制药工业制药工业 协会协会 化学工业化学工业 出出 版版 社社 2001.8 中药中药GMP 实施手册实施手册 中国中药中国中药协会协会 电大出版社电大出版社 2001.9 一一GMP 14 二二验证验证 资资 料料 名名 称称 组编部门组编部门 出出 版版 社社 日日 期期 药品生产药品生产 验证指南验证指南 SFDA 药品认证药品认证 管理中心管理中心 化学工业化学工业 出出 版版 社社 2003.药品生产药品生产 验证指南验证指南(中药部分中药部分)SFDA 药品认证药品认证 管理中心管理中心 化学工业
9、化学工业 出出 版版 社社 15 三三认证认证 资资 料料 名名 称称 组编部门组编部门 出出 版版 社社 日日 期期 药品药品GMP检查指南检查指南（通则）（通则）SFDA 药品认证药品认证 管理中心管理中心 化学工业化学工业 出出 版版 社社 药品药品GMP检查指南检查指南（中药制剂，中药（中药制剂，中药饮片分册）饮片分册）（生物制剂分册）（生物制剂分册）SFDA 药品认证药品认证 管理中心管理中心 化学工业化学工业 出出 版版 社社 16（四）工艺验证与工艺试验（四）工艺验证与工艺试验 时时 段段 内内 容容 目目 的的 工艺试验工艺试验 工艺开发工艺开发过程中过程中 工艺条件工艺条件的
10、优选试的优选试验验 确定最佳确定最佳工艺条件工艺条件 工艺验证工艺验证 正式投产正式投产前前 工艺条件工艺条件的稳定性的稳定性考察考察 证实设定证实设定的工艺条的工艺条件稳定、件稳定、可靠可靠 17 二、工艺验证方式与条件二、工艺验证方式与条件 1、前验证、前验证 前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。定要求的验证。前验证前验证 常用于：常用于：1)产品要求高或有特殊质量要求的产品；产品要求高或有特殊质量要求的产品；2)靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的靠生产控制
11、或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；工艺过程；3)缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。新系统等。18（1）条件）条件 1)有较充分和完整的设计开发资料有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范设计参数已经优选确定，控制范围已明确；围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。产品的稳定性试验已有结论。19（2）步骤）步骤 1)预验证预验证-从中试开始，确认工艺条件的从中试开始，确认工艺条件的（合理性）（合理性）；2)运行验证运
12、行验证-确定商业批次的试生产，制定现确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；行的生产工艺规程；（适用性）（适用性）3)性能验证性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）（稳定性）4)产品验证产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。品符合标准要求。（符合性）（符合性）20 2、同步验证、同步验证 同步验证是指生产中某项工艺、设备同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件）条件 1)各环节生产操作的工序能
13、力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分；2)生产条件较稳定，有相当的经验和生产条件较稳定，有相当的经验和把握；把握；3)过程监控计划较完善；过程监控计划较完善；4)相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论稳定、可靠。21（2）步骤）步骤 1)确定验证对象；确定验证对象；2)确定验证的文件依据；确定验证的文件依据；3)确定变量标准及限度范围；确定变量标准及限度范围；4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；5)确定取样、检测、数据分析方式和方法；确定取样、检测、数据分析方式和方法；6)按规定进行验证试验，并记录；按规定进行验证试验，并记录；
14、7)数据分析、结果、结论、评价等；数据分析、结果、结论、评价等；8)批准结论。批准结论。22 3、回顾性验证回顾性验证 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件）条件 1)历史资料较完整，能取到足够的连续批次或历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；生产时间的数据；2)有以数值表示的，可以进行统计分析的检测有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；结果；3)产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；条件；4
15、)有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。控状态。23（2）步骤）步骤 1)确定验证对象；确定验证对象；2)根据验证对象确定选用的历史资料；根据验证对象确定选用的历史资料；3)按随机取样的原则及选用的数理统计工按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；具收集数据；4)按规定方法进行数据汇总、整理；按规定方法进行数据汇总、整理；5)按统计规律进行数据分析；按统计规律进行数据分析；6)按判断原则得出结论；按判断原则得出结论；7)结论经规定程序审核、批准；结论经规定程序审核、批准；8)按提供的信息改进、提高。按提供的信息改进、提高。24 4、再验证、再
16、验证 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）（关键设施及设备、系统或物料）产品产品，在生，在生产一定周期后进行的验证。产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量的主要因素发生改变时；影响产品质量的主要因素发生改变时；趋势分析中发现有系统性偏差；趋势分析中发现有系统性偏差；批次量发生数量级变更；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。法规要求或体系认证需要再验证。25 五、工艺验证的相关内容五、工艺验证的相关内容 工艺验证必须在以下相关内容验工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实、可靠。素后的工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证涉及的相关验证，包含工艺验证涉及的相关验证，包含了药品生产验证的全部内容。了药品生产验证的全部内容。26（一）厂房验证（一）厂房验证 适应工艺流程的厂房布局；适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空