1、循环系统合理用药循环系统合理用药 第四军医大学唐都医院药学部临床药学室第四军医大学唐都医院药学部临床药学室 杨蒙蒙杨蒙蒙 029029-8477754784777547 作用于心脏的药物作用于心脏的药物(Cardiovascular Drugs)促凝血与抗凝血药物促凝血与抗凝血药物(Clotting and anticoagulants agents)抗贫血药物抗贫血药物(Antianemic drugs)循环系统药物循环系统药物 心血管功能失调心血管功能失调 会引起严重疾病会引起严重疾病 维持生命最重要的系统维持生命最重要的系统 种类繁多且更替快种类繁多且更替快 作用机制复杂作用机制复杂 作
2、用靶点多作用靶点多 新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂 循环系统药物作用特点循环系统药物作用特点 心血管活动的调节心血管活动的调节 神经系统（释放化学递质作用于相应受体）神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子内源性调节因子 酶酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点作用靶点 受体：受体：、AngAng等等 离子通道：钙、钠、钾、氯等离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶：磷酸二酯酶酶：磷酸二酯酶PDEPDE、血管紧张素转化酶、血管紧张素转化酶ACACE
3、E、HMGHMG-CoACoA羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶、血还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等栓素合成酶及凝血酶等 按按药效药效分类分类 抗心绞痛药抗心绞痛药 抗高血压药抗高血压药 抗心律失常药抗心律失常药 强心药强心药 抗血栓药抗血栓药 调血脂药调血脂药 止血药止血药 受体阻受体阻滞剂滞剂（高血（高血压压、心、心绞绞痛、心律失常）痛、心律失常）钙钙通道阻通道阻滞剂滞剂（高血（高血压压、心、心绞绞痛、心律失常）痛、心律失常）钠钠、钾钾通道阻通道阻滞剂滞剂（心律失常）（心律失常）ACEACE抑制抑制剂剂及及AngAng受体拮抗受体拮抗剂剂 （高血（高血压压、心衰、心衰）NONO供体
4、供体药药物（心物（心绞绞痛、心衰）痛、心衰）强心强心药药 调调血脂血脂药药 抗血栓抗血栓药药 其他心血管其他心血管药药物物 按药效和作用机制分类按药效和作用机制分类 -Adrenergic Block AgentsAdrenergic Block Agents 第一节第一节 -受体阻滞剂受体阻滞剂 受体全称是受体全称是肾上腺能肾上腺能 受体受体 主要有：两个亚型：主要有：两个亚型：1 1、2 2 分布：分布：1 在心脏在心脏 2 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌 器官中可同时存在器官中可同时存在 1 1和和 2 2亚型亚型 在心房在心房 1 1：2 2 5 5：1 1 在人的肺组织在人
5、的肺组织 1 1：2 2 3 3：7 7 依据两种受体亚型亲和力的差异分类依据两种受体亚型亲和力的差异分类 非选择性非选择性 受体阻滞剂受体阻滞剂 如：普萘洛尔如：普萘洛尔 -同一剂量对同一剂量对 1 1和和 2 2受体产生相似幅度的拮抗作用受体产生相似幅度的拮抗作用 选择性选择性 1 1受体阻滞剂受体阻滞剂 如：普拉洛尔如：普拉洛尔 非典型非典型 受体阻滞剂受体阻滞剂 如：拉贝洛尔如：拉贝洛尔 -对对、都有阻滞作用都有阻滞作用 -受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类 -受体阻滞剂作用机制 通过阻滞心肌通过阻滞心肌11受体，使心肌收缩力减受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥降压弱，心率
6、减慢，心输出量减少而发挥降压作用。广泛用于轻中度高血压且伴有冠心作用。广泛用于轻中度高血压且伴有冠心病的患者。病的患者。临床应用临床应用 对轻、中度高血压有效，对高血压伴心绞痛者还可以减少发作。此外，对伴有心排出量及肾素活性偏高者，对伴有脑血管病变者疗效也较好。抗高血压作用抗高血压作用 收缩压下降15-20%；舒张压下降10-15%，合用利尿药降压作用更明显。不良反应不良反应 外周血管病变者慎用；诱发或加剧支气管哮喘等。受体阻滞剂 阻滞交感神经阻滞交感神经肾上腺能递质的肾上腺能递质的作用，主要在心作用，主要在心脏周围血管和肾脏周围血管和肾脏脏 用于如下治疗用于如下治疗 各种程度的高血各种程度的
7、高血压病压病 多种心血管疾病多种心血管疾病 心律失常心律失常 相关副作用相关副作用 疲乏、抑郁 加重支气管哮喘 加重低血糖反应 对血脂有影响 临床上第一代的普萘洛尔应用相对减少，二代、三代应临床上第一代的普萘洛尔应用相对减少，二代、三代应用较多，特别是第三代用较多，特别是第三代-受体阻滞剂受体阻滞剂比索洛尔增加了比索洛尔增加了-受体的选择性且无内在拟交感活性。受体的选择性且无内在拟交感活性。九十年代美国九十年代美国FDAFDA批准应用卡维地洛具有批准应用卡维地洛具有和和受体的双受体的双重作用，这个新药克服了前代对脂类、糖类的不良影响重作用，这个新药克服了前代对脂类、糖类的不良影响，正被认为是长
8、期治疗高血压安全有效的药物。，正被认为是长期治疗高血压安全有效的药物。常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托常用药物有：普奈洛尔（心得安）、美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔、卡维）、比索洛尔（博苏）、拉贝洛尔、卡维地洛。地洛。倍他乐克倍他乐克betaloc betaloc （美托洛尔（美托洛尔metoprolol)metoprolol)阿斯利康阿斯利康 康康忻忻Concor Concor （比索洛尔（比索洛尔BisoprololBisoprolol）德国默克德国默克 选择性选择性 1 1-受体阻断剂受体阻断剂 受体阻滞剂适
9、应人群是冠心病心绞痛、心肌梗受体阻滞剂适应人群是冠心病心绞痛、心肌梗死、心力衰竭死、心力衰竭(CHF)(CHF)、快速心律失常。基础心率、快速心律失常。基础心率快的患者或使用钙拮抗剂致心率过快的患者快的患者或使用钙拮抗剂致心率过快的患者,合用合用此类药物较好。此类药物较好。高交感激活的患者高交感激活的患者,如精神紧张、容易激动或肥如精神紧张、容易激动或肥胖的患者都是较好的应用人群。胖的患者都是较好的应用人群。心动过缓或心动过缓或度房室传导阻滞、哮喘急性发度房室传导阻滞、哮喘急性发作、急性心力衰竭期等患者禁用。作、急性心力衰竭期等患者禁用。适应人群和使用注意事项 长长期使用期使用 受体阻受体阻滞
10、剂类药滞剂类药物后不能突然停物后不能突然停药药,而而应应逐逐渐减渐减量后停用量后停用,否否则则可引起可引起药药物的反物的反跳作用跳作用,导导致血致血压压反跳性升高反跳性升高,并并可能可能诱发诱发冠冠心病患者心病患者发发生心生心绞绞痛或心肌死痛或心肌死。受体阻滞剂和利尿药是经典的降压药物受体阻滞剂和利尿药是经典的降压药物,众多安众多安慰剂对照研究证实这两类药物能够降低高血压患慰剂对照研究证实这两类药物能够降低高血压患者心血管疾病的发病率及死亡率。者心血管疾病的发病率及死亡率。临床试验同样证实了临床试验同样证实了受体阻滞剂能够降低心肌受体阻滞剂能够降低心肌梗死患者再发心肌梗死的发生率以及死亡率梗死
11、患者再发心肌梗死的发生率以及死亡率,是是已确诊的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的一线已确诊的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的一线治疗药物。治疗药物。心律失常心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛心绞痛（长期服用忌突然停药，支气管哮喘忌用，（长期服用忌突然停药，支气管哮喘忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛与硝酸酯类合用）变异型心绞痛不宜用。治心绞痛与硝酸酯类合用）抗高血压抗高血压 （过去常作一线药物使用，现多被长效（过去常作一线药物使用，现多被长效 -受体阻滞剂所代替）受体阻滞剂所代替）盐酸普萘洛尔临床用途盐酸普萘洛尔临床用途 目前世界上销售最广的目前世界上销
12、售最广的-受体阻滞剂受体阻滞剂 没有任何激动性质没有任何激动性质 两者结构虽不同，物理性质相似两者结构虽不同，物理性质相似 差异：脂水分配系数相差较大，但与选择性无关差异：脂水分配系数相差较大，但与选择性无关 ONHOHNH2OONHHOHO阿替洛尔阿替洛尔 美托洛尔美托洛尔 阿阿替洛尔与美托洛尔的区别替洛尔与美托洛尔的区别 Labetalol NHHOHHOONH2*有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体 侧链为取代苯丙胺侧链为取代苯丙胺 水杨酰胺水杨酰胺衍生物衍生物 RRRR体有体有 阻滞作用阻滞作用 SRSR体有体有 1 1阻滞作用阻滞作用 SSSS异构体和异构体
13、和RSRS异构体无活性异构体无活性 药用（药用（）拉贝洛尔 非典型受体阻滞剂 结构结构特点特点 同时具有同时具有 和和 受体阻滞作用药物。受体阻滞作用药物。用于重症高血压和充血性心衰治疗，有协同作用用于重症高血压和充血性心衰治疗，有协同作用 -单纯性的单纯性的受体阻滞剂，血液动力学效应使外周血管阻力受体阻滞剂，血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍。增高，致使肢端循环发生障碍。-在治疗高血压时产生相互拮抗。在治疗高血压时产生相互拮抗。临床用消旋体原因临床用消旋体原因 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都
14、是通心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标成为药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生物学特性的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成
15、亲水性孔是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道示意图离子通道示意图 离子通道的种类及其研究现状离子通道的种类及其研究现状 钙离子通道钙离子通道 钠离子通道钠离子通道 钾离子通道钾离子通道 氯离子通道氯离子通道 钙通道及其有关
16、药物研究得最成熟钙通道及其有关药物研究得最成熟 钙离子与钙通道阻滞剂钙离子与钙通道阻滞剂 CaCa2+2+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质键物质 胞内胞内CaCa2+2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞CaCa2+2+由膜外进由膜外进入膜内，降低细胞内入膜内，降低细胞内CaCa2+2+浓度。浓度。存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关性不同有关 L L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径 钙通道阻滞剂类药物的分类钙通道阻滞剂类药物的分类 1 1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类二氢吡啶类:硝苯地平硝苯地平 苯烷胺类苯烷胺类:维拉帕米维拉帕米 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类:地尔硫卓地尔硫卓 2.2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类:桂利嗪桂利嗪 普尼