1、病例对照研究 Case control study 1、如何确认某如何确认某暴露（暴露（E E）和某和某疾病（疾病（D D）之间是否存在之间是否存在 病因关系？如何设计？病因关系？如何设计？2、如何探索胃癌的病因或危险因素？如何设计？、如何探索胃癌的病因或危险因素？如何设计？3、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和、如何通过流行病学研究设计探索某基因多态性和 胃癌的关系？胃癌的关系？4、如何评价暴露（如何评价暴露（E E）和疾病（）和疾病（D D）之间的联系强度？）之间的联系强度？讲课提纲讲课提纲 病例对照研究的基本原理 病例对照研究的实施 病例对照研究的数据整理与分析 病例对照研究中的
2、偏倚及其控制 病例对照研究的优缺点 总结 流行病学病因研究的一般思路流行病学病因研究的一般思路 描述（频度和分布）描述性研究描述性研究 积累分布数据积累分布数据 探索流行因素探索流行因素 或者根据已有的知识或者根据已有的知识 形成假设 逻辑推理逻辑推理（Mills 准则）准则）检验假设 病例对照研究病例对照研究 队列研究队列研究 实验研究实验研究 是否符合实际？是否符合实际？因果推断 结合各方面因结合各方面因素进行综合分素进行综合分析、推断析、推断 Disease Exposure Time E D Case control study Cohort study 分析性研究 Analytic
3、Study E D 病例对照研究病例对照研究是是通过对一组患有某种疾病人群通过对一组患有某种疾病人群(病例组病例组)和一组或几组未患该病的对照人群和一组或几组未患该病的对照人群(对照组对照组)既往暴露于既往暴露于某个或某些可能危险因素某个或某些可能危险因素(或保护因素或保护因素)频率的比较，来频率的比较，来考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。考察这些因素是否与该病存在联系及联系的程度。一种常用于一种常用于广泛探索或初步验证病因假设广泛探索或初步验证病因假设的分析性流的分析性流行病学研究方法。行病学研究方法。病例对照研究的基本原理病例对照研究的基本原理 概念 设计原理 目标人群目标人群
4、发病时序 工作时序 某病患者某病患者（病例）（病例）非患者非患者（对照）（对照）可可 比比 a c b d a/(a+c)b/(b+d)比比 较较 暴露暴露 未暴露未暴露 回回忆忆 暴露暴露 未暴露未暴露 回回忆忆 1 1、分析性研究，属观察法、分析性研究，属观察法 2 2、回顾性研究、回顾性研究 3 3、时间顺序：从、时间顺序：从“果果”“因因”4 4、通常不能够确证因果关联、通常不能够确证因果关联 特点 历史历史 In 1843,Guy compared occupations of men with pulmonary consumption to those of men with o
5、ther diseases(Lilienfeld and Lilienfeld 1979).Case-control studies identified associations between lip cancer and pipe smoking(Broders 1920),breast cancer and reproductive history(Lane-Claypon 1926)and between oral cancer and pipe smoking(Lombard and Doering 1928).All rare diseases.Case-control stud
6、ies identified an association between smoking and lung cancer in the 1950s.病例和对照不匹配 病例与对照匹配 病例对照研究的设计类型病例对照研究的设计类型 匹配方式匹配方式 成组匹配：或称成组匹配：或称 频数匹配频数匹配 个体匹配：个体匹配：配对配比配对配比 匹配目的匹配目的 提高研究效率提高研究效率 控制混杂因素控制混杂因素 注意事项注意事项 匹配过头（匹配过头（overmatchingovermatching）病例与对照不匹配病例与对照不匹配 病例组病例组 对照组对照组 目标人群 患病人群患病人群 未患病人群未患病人
7、群 样本人群 病例与对照匹配：频数匹配病例与对照匹配：频数匹配 某些特征 5/10 2/10 3/10 目标人群 患病人群患病人群 未患病人群未患病人群 样本人群 病例与对照匹配：病例与对照匹配：1:11:1匹配匹配 某些特征 配对（pair matching）目标人群 患病人群患病人群 未患病人群未患病人群 样本人群 病例与对照匹配：病例与对照匹配：1:R1:R匹配匹配 某些特征 1:2,1:3 1:R 目标人群 患病人群患病人群 未患病人群未患病人群 样本人群 病例与对照匹配的因素病例与对照匹配的因素 混杂因素混杂因素（已知、可疑）（已知、可疑）复合因素：年龄复合因素：年龄+性别性别 必须
8、是混杂因素必须是混杂因素 研究因素与疾病因果链中的中间变量研究因素与疾病因果链中的中间变量 只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素 不能不能匹配的因素匹配的因素 病例与对照匹配的目的病例与对照匹配的目的 提高研究（统计）效率。提高研究（统计）效率。研究效率研究效率2R/(R+1)控制混杂因素的混杂作用。控制混杂因素的混杂作用。匹配带来的问题匹配带来的问题 增加工作难度（费用、时间）增加工作难度（费用、时间）限制样本量限制样本量 匹配因素将无法再进行分析匹配因素将无法再进行分析 匹配过头匹配过头（overmatching）损害统计效率损害统计效率 损害真实性损害真实
9、性 损害费用效益损害费用效益 把与结局变量把与结局变量关联性很强的关联性很强的独立变量作为独立变量作为匹配条件，从匹配条件，从而低估真实病而低估真实病因的作用，称因的作用，称为为匹配过头匹配过头 巢式病例对照研究（巢式病例对照研究（nested case control study）病例病例-队列研究（队列研究（case-cohort study）病例交叉设计（病例交叉设计（case-crossover design）单纯病例研究（单纯病例研究（case only study or case series study）病例病例-时间时间-对照设计（对照设计（case-time-control
10、design）病例对照研究的衍生类型病例对照研究的衍生类型 研究实例研究实例 Herbst AL,et al.NEJM 1971;284(16):787-881.Adenocarcinoma of the vagina:association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women.年青女性年青女性阴道腺癌阴道腺癌与母亲服妊娠期用与母亲服妊娠期用己烯雌酚己烯雌酚的关系的关系 Objectives To determine the factors responsible for the unusua
11、l occurrence of a rare tumor(vaginal adenocarcinoma)among 8 young women born between 1946 and 1951.Methods For each of these 8 cases,4 matched controls(those who did not have vaginal adenocarcinoma)were selected by examination of the birth records of the hospitals in which each patient was born.Fema
12、les born within five days and on the same type of service(ward or private)as the eight cases were identified.The mothers of all these women were interviewed.母亲年龄母亲年龄 母亲吸烟母亲吸烟 此次怀孕出血此次怀孕出血 以往流产史以往流产史 此次怀孕时使此次怀孕时使用过雌激素用过雌激素 母亲哺乳母亲哺乳 此次怀孕时照此次怀孕时照射过射过 x x 线线 病病 例例 号号 病病例例 四个四个对照对照平均平均 病例病例 对照对照 病例病例 对照对
13、照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 病例病例 对照对照 1 1 2525 3232 有有 2/42/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 否否 1/41/4 2 2 3030 3030 有有 3/43/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 否否 0/40/4 3 3 2222 3131 有有 1/41/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 4 4 3333 3 30 0 有有 3/43/4 有有 0/40/4
14、有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 2/42/4 否否 0/40/4 5 5 2222 2727 有有 3/43/4 否否 1/41/4 否否 1/41/4 否否 0/40/4 否否 0/40/4 否否 0/40/4 6 6 2121 2929 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 否否 1/41/4 7 7 3030 2727 否否 3/43/4 有有 0/40/4 有有 1/41/4 有有 0/40/4 有有 0/40/4 否否 1/41/4 8 8 2626 2828 有有 3/43/4 有有 0/40/4 有有 0
15、/40/4 有有 0/40/4 否否 0/40/4 有有 1/41/4 合计合计 7/87/8 21/3221/32 3/83/8 1/321/32 6/86/8 5/325/32 7/87/8 0/320/32 3/83/8 3/323/32 1/81/8 4/324/32 平均平均 26.126.1 29.329.3 2 2 自由度为自由度为 1 1 0.530.53 4.524.52 7.167.16 23.2223.22 2.352.35 0 0 P P 0.500.50 0.050.05 0.010.01 0.000010.00001 0.200.20 (不显著不显著)(不显著不显著
16、)(不显著不显著)(不显著不显著)OROR 5.75.7 8.08.0 10.510.5 28.028.0 10.010.0 3.03.0 注注 用用PikePike 与与MorrowMorrow 的配对对照的配对对照2 2检验公式。检验公式。配对配对t t 检验，检验，=1.7=1.7 岁岁 xs阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较 Mothers of 7 of 8 cases had been given diethyl stilbestrol (estrogen)during pregnancy while none of the mothers(0 of 32)of controls had taken stilbestrol during pregnancy(P 2.5 强危害作用 (Greenberg,1984)相对危险度判断标准 Odds ratio,OR 比值比、比数比，交叉乘积比 定义定义 病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估病例组的暴露比值和对照组的暴露比值之比，可用来估计暴露和疾病之间的关联强度。计暴露和疾病之间的关联强度。Probabilit