1、抑郁症的药物治疗进展 河南省第三人民医院 神经内科 李文华 2014年3月30日 抑郁症的定义 抑郁症：是一种情感性精神障碍，通常表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退。抑郁症诊断标准 严格的时间标准：抑郁症状持续至少严格的时间标准：抑郁症状持续至少2周。周。严重程度标准：严重程度标准：社会功能受损：社会功能受损：给当事人造成痛苦或不良后果。给当事人造成痛苦或不良后果。抑郁发作的特征表现抑郁发作的特征表现 三低症状：情绪低落 思维迟缓 活动减少 三无症状：无助、无望、无价值 三自症状：自责、自罪、自杀 积极性和动机丧失 自我评价显著下降 严重而深刻的失落感
2、兴趣显著下降和减退 典型症状典型症状 附加症状附加症状 几乎整天心境抑郁，几乎天天如此 缺乏自信心或自尊 对日常活动缺乏兴趣或愉快感 不合情理的自责 精力减退、易疲劳 反复出现自杀或想死的念头 思维能力减退、注意力不集中 精神运动性改变，激越或迟滞 睡眠障碍 食欲改变（重：3+5；中：2+3或4；轻：2+2，2周以上）轻度轻度患者通常为症状困扰，继续进行日常的工作和社会有一定困难 中度中度患者有相当困难 重度重度患者除极有限范围内，几乎不可能继续进行日常工作社交活动。抑郁发作的严重程度抑郁发作的严重程度 抑郁症流行病学资料 据统计，我国抑郁症发病率约为35，现有2 600万抑郁症患者，其中近1
3、015最终可能死于自杀。据世界卫生组织统计，抑郁症已成为世界第4大疾患，预计到2020年，可能成为仅次于冠心病的第二大疾病。美国心理学家史培勒曾说：“这种病往往袭击那些最有抱负、最有创意、工作最认真的人。”患抑郁症是不分阶级、地位和财富多寡的。抑郁症的发病机制 目前认为，抑郁症与遗传、心理、神经、内分泌等因素诱发中枢去甲肾上腺素(NE)或(和)5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和神经肽等神经递质含量降低及其受体功能下降有关，近年来还发现与下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈失调、谷氨酸传导障碍、神经免疫异常等因素有关，新发病机制的发现促进了新药的研发。8 抗抑郁药的作用机理 9 抑郁症的治疗 10
4、 心理治疗 对于轻中度抑郁 和药物治疗疗效相似 患者更容易接受 对于重度抑郁 疗效不及抗抑郁药 起效慢 抑郁障碍的全程治疗 急性期急性期 6-12 周周 巩固期巩固期 4-9 月月 长期治疗长期治疗 1年或以上年或以上 缓解缓解 康复康复 抑郁抑郁 正常心境正常心境 Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)时间时间 复燃复燃 复发复发 有有效效 以临床治愈为治疗目标，提高显效率和临床以临床治愈为治疗目标，提高显效率和临床治愈率，最大限度地减少自杀率和病残率治愈率，最大限度地减少自杀率和病残率 全面恢复患者社会功能，提高生存质量，达全面恢复患者社会
5、功能，提高生存质量，达到真正意义上的治愈到真正意义上的治愈 预防复发预防复发 治疗的针对性治疗的针对性 自始至终、全面改善抑郁的核心症状自始至终、全面改善抑郁的核心症状 临床痊愈（完全缓解）：指症状完全消失临床痊愈（完全缓解）：指症状完全消失（HAMD7），持续），持续6个月个月 复燃：急性治疗症状部分缓解（有效，复燃：急性治疗症状部分缓解（有效，HAMD减分减分 率率50%）或完全缓解，因过早减药或停药后症状）或完全缓解，因过早减药或停药后症状的再现的再现 复发：痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有复发：痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有 效预防复发效预防复发 概概 念念 症状严重程度症状
6、严重程度 起效起效 临床治愈临床治愈 复燃复燃 =起效起效4 4-6 6 月之内症月之内症 状复燃状复燃 复发复发 =临床治愈临床治愈4 4-6 6 月之后新月之后新 的发作的发作 急性抑郁发作急性抑郁发作 时时 间间 复燃与复发复燃与复发 1.Frank E,et al.Arch Gen Psych.1991;48(9):851-855.2.Montgomery SA,et al.Br J Psych.1979;134:382-389.3.Judd LL,et al.J Affect Disord.1998;50:97-108.4.Keller MB.J Clin Psych.2004;65
7、(S4):53-59 临床症状临床症状 基本消失基本消失 HAM-D 71 MADRS 102 功能恢复功能恢复 临床治愈临床治愈 复发风险复发风险 降至最低降至最低 治疗目标治疗目标临床治愈临床治愈 长程治疗：急性长程治疗：急性 /巩固巩固 /维持维持 对治疗药物的要求对治疗药物的要求 高效高效（high efficacy）起效迅速起效迅速（fast onset of action）不良反应轻微不良反应轻微（well-tolerated medication）依从性高依从性高（high compliance）无过度镇静无过度镇静（no sedation）不成瘾或依赖不成瘾或依赖（no hab
8、ituation or dependence）抑郁症的治疗原则抑郁症的治疗原则 全面考虑病人症状特点，个体化合理用药；尽可能单一用全面考虑病人症状特点，个体化合理用药；尽可能单一用药：足量、足疗程；采用最小有效剂量药：足量、足疗程；采用最小有效剂量 不良反应最小，不良反应最小，服药依从性最好服药依从性最好 增量：小剂量疗效不佳时增量：小剂量疗效不佳时根据不良反应和耐受情况增根据不良反应和耐受情况增至足量（有效剂量上限）和足疗程（至足量（有效剂量上限）和足疗程（4 46 6周？）周？）换药：换用同类另一种或另一类作用机制的药物换药：换用同类另一种或另一类作用机制的药物 换用为换用为MAOIs：氟
9、西汀需停：氟西汀需停5 5周，其它周，其它SSRIs需需2 2周周 换用为换用为SSRIs：MAOIs停用停用2 2周周 联合用药：当换药无效时联用二种作用机制不同药物联合用药：当换药无效时联用二种作用机制不同药物 抑郁症药物治疗原则抑郁症药物治疗原则 抑郁症治疗流程抑郁症治疗流程 单一药物治疗单一药物治疗 如如TCA 部分缓解部分缓解 或无效或无效 严重不良反应严重不良反应 减药或换药减药或换药 加加 量量 巩固巩固4-6月月 无效无效 有效有效 有效有效 换用换用SSRI，如无效如无效换用换用SNRI或或NaSSA 维持原剂量维持原剂量，时间视病情定时间视病情定 继续继续治治 疗疗 换另一
10、换另一TCA，如如无效换用无效换用SSRI，SNRI或或NaSSA 完全缓解完全缓解 有维持治疗指征有维持治疗指征 无效无效 有效有效 有效有效 如无效：重审诊断如无效：重审诊断，确定有无躯体确定有无躯体疾病疾病、物质依赖物质依赖、心理应激心理应激、服药服药依从性依从性 合用心境稳定剂如：合用心境稳定剂如：Li 联合用药联合用药 有效有效 无效无效 继续继续治治 疗疗 MECT 严重或自杀者可以首选严重或自杀者可以首选 控制症状，尽量达到临床痊愈控制症状，尽量达到临床痊愈 建议建议 足疗程足疗程 足量足量 一般一般24周起效，治疗有效率与时间呈正比关系周起效，治疗有效率与时间呈正比关系 用药用
11、药68周无效，可改用其他作用机制不同的药周无效，可改用其他作用机制不同的药物物 急性期治疗急性期治疗 巩固期、维持期治疗巩固期、维持期治疗 巩固期治疗巩固期治疗 从症状完全缓解起，至少从症状完全缓解起，至少46个月个月 此期间病情不稳定，复燃风险大此期间病情不稳定，复燃风险大 维持期治疗维持期治疗 首次发作：首次发作：68月月 2次以上（特别近次以上（特别近5年有年有2次发作者）次发作者）青少年发病，伴精神病性症状、病情严重、自杀风险青少年发病，伴精神病性症状、病情严重、自杀风险大、有家族史者大、有家族史者至少维持至少维持23年年 多次复发者多次复发者长期维持治疗长期维持治疗 以急性期治疗量作
12、维持剂量，更有效防止复发以急性期治疗量作维持剂量，更有效防止复发 新型抗抑郁药可提高维持依从性新型抗抑郁药可提高维持依从性 维持治疗结束后，可缓慢减药直至终止维持治疗结束后，可缓慢减药直至终止观观察有无复发，减少撤药综合征，一旦有复燃征象，察有无复发，减少撤药综合征，一旦有复燃征象，恢复原治疗恢复原治疗 维持治疗可预防复发，但不能防转躁，甚至促维持治疗可预防复发，但不能防转躁，甚至促发躁狂发作发躁狂发作对双相抑郁患者：对双相抑郁患者：心境稳定剂心境稳定剂 维持期治疗维持期治疗 23 停药方法 所有抗抑郁药在长期服药后（2个月）停药时都要逐渐减量。减少抑郁复发的危险 避免戒断症状 头晕、头痛、焦
13、虑、流感样症状、感觉异常等 在停药4872小时出现，持续1周 一般为轻度、自限性 半衰期相对较短的药物，如帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛戒断表现比氟西汀、舍曲林或西酞普兰更明显 既往用药史既往用药史 药物遗传学药物遗传学 药物的药理学特征药物的药理学特征 可能的药物间相互作用可能的药物间相互作用 患者躯体状况和耐受性患者躯体状况和耐受性 抑郁亚型抑郁亚型 药物可获得性，价格和成本问题药物可获得性，价格和成本问题 抗抑郁药的选用原则抗抑郁药的选用原则 抑郁症治疗概况 抑郁症的治疗方法很多，以往主要给予心理治疗。近20年来，随着抑郁症发病机制研究的进展，逐步确立了药物治疗的主导地位。现就抑郁症的药物
14、治疗现状和进展做一概述。26 抗抑郁药分类 单胺氧化酶抑制剂MAOI Monoamine oxydase inhibitor 三环类 TCAs Tricyclic antidepressants 四环类 Tetracyclic antidepressants 选择性5-HT再摄取抑制剂 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor 5-HT和NE双重再摄取抑制剂SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors 肾上腺素能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)27 理想抗抑郁药的特点 对大多数抑郁症患者
15、都有效 起效迅速 使用安全，即使超量也不会中毒致死 不良反应极少 几乎没有药物相互作用 半衰期适中 急性期治疗有效，而又能长期应用，预防复发 28 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)分为不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI现已很少用于临床。可逆性MAOI代表药物为吗氯贝胺。29 MAOI作用机理 MAOMAO MAOMAO-A A MAOMAO-B B 选择性氧化苯乙胺选择性氧化苯乙胺 选择性氧化选择性氧化NENE、5 5-HTHT 不可逆性不可逆性MAOIMAOI 用药早期就会出现抗胆碱能作用药早期就会出现抗胆碱能作用用(口干口干、便秘便秘、视力模糊视力模糊、排排尿困难尿困难)、肝毒
16、性等不良反应肝毒性等不良反应。使单胺类递质降解减少使单胺类递质降解减少，突触间隙内有效递质突触间隙内有效递质水平增高水平增高。阻断酪胺代谢阻断酪胺代谢，以致经酪氨酸生成大量以致经酪氨酸生成大量儿茶酚胺儿茶酚胺，产生外周血管收缩作用产生外周血管收缩作用。抑制其他酶抑制其他酶 可逆性可逆性MAOIMAOI 治疗作用治疗作用 不良反应不良反应 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是第一个用于治疗抑郁症的药物，其主要机理是通过抑制MAO活性，减少中枢神经系统内单胺类神经递质的氧化降解，提高神经元突触间隙递质浓度，从而产生抗抑郁作用。此后相继有很多类似的化合物用于临床治疗，主要有苯乙肼、异丙肼等。经长期临床观察，这类药物易于引起肝脏损害、高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重的不良反应，是心血管病人和老年患者的禁药，所以国内逐渐停用。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）80年代一种新型可逆性选择性MAO-A亚型抑制剂吗氯贝胺的发现使MAOIs抗抑郁作用重新得到确认。它克服了经典MAOIs抗抑郁药的肝脏毒性和奶酪效应的致命缺陷，几乎没有抗胆碱能副作用，目前为止也没有对造血功能及心血管功能有毒