1、第九章第九章 抗老年性痴呆药抗老年性痴呆药 中药学院药理学教研室中药学院药理学教研室 广州中医药大学广州中医药大学 目的要求：目的要求：掌握掌握抗老年性痴呆药物的分类和各类代抗老年性痴呆药物的分类和各类代表药物的作用和机制、应用、不良反应。表药物的作用和机制、应用、不良反应。熟悉熟悉其他药物的作用、应用、不良反应。其他药物的作用、应用、不良反应。了解了解抗老年性痴呆产生的病因。抗老年性痴呆产生的病因。第一节第一节 概概 论论 痴呆痴呆是一种综合症，为一种后天获是一种综合症，为一种后天获得性智能障碍。是指意识清晰的病人得性智能障碍。是指意识清晰的病人，由于大脑器质性或代谢性病变造成，由于大脑器质
2、性或代谢性病变造成的持续性、进行性智能衰退。的持续性、进行性智能衰退。第一节第一节 概概 论论 痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性痴呆通常表现为一组症候群，一般具有慢性或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能或进行性的特点，出现多种脑高级皮质功能的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理的紊乱，其中包括：记忆、思维、定向、理解、计算、学习能力、语言和判断功能等。解、计算、学习能力、语言和判断功能等。偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱偶尔以情绪控制失常和社会行为异常为前驱症状。症状。第一节第一节 概概 论论 老年性痴呆：老年性痴呆：6565岁以上老年人患有的痴呆岁以上老年人患有的痴呆 主要有阿
3、尔茨海默痴呆（主要有阿尔茨海默痴呆（ADAD）和血管性痴）和血管性痴呆（呆（VDVD）。）。ADAD病程病程3 3-2020年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活1010年，先年，先有精神死亡，继之肉体死亡。有精神死亡，继之肉体死亡。全球各地区痴呆的患病率全球各地区痴呆的患病率 美国前总统美国前总统里根里根因患因患老年性痴呆而死亡。老年性痴呆而死亡。预计到预计到2015年，一年，一对夫妻赡养的对夫妻赡养的4位位80岁以上老人中，可能岁以上老人中，可能就有一位是老年性痴就有一位是老年性痴呆患者。呆患者。ADAD的概念和历史的概念和历史 ADAD是一种伴有认知，行为和功能失常的进行性的是一种伴有认知
4、，行为和功能失常的进行性的神经变性疾病神经变性疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式。是老年痴呆的一种最常见的形式。19061906年由德国神经病理学家年由德国神经病理学家AloisAlzheimerAloisAlzheimer最先最先描述的。描述的。ADAD的症状的症状 早期症状早期症状 常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间常因轻微，易被轻视，贻误最佳治疗时间 A.A.记忆：记忆：记忆力减退；时间和定向力减退；思维记忆力减退；时间和定向力减退；思维和判断力减退。和判断力减退。B.B.行为：行为：丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情丧失主动性，缺乏生活和工作热情；情绪淡漠或变得易于紧张和激动绪淡漠或
5、变得易于紧张和激动 C.C.日常生活能力：日常生活能力：需要更长的时间完成以前能胜需要更长的时间完成以前能胜任的工作和家务任的工作和家务 ADAD的症状的症状 晚期表现晚期表现 早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期早期没有得到有效治疗和护理，病情将很快进展至晚期 A.A.记忆：记忆：记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字记不清家人和镜子中的自己；不能写出自己的名字，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。，不会简单的加减法；不能用语言进行沟通。B.B.行为：行为：身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将身体出现抽搐，伴有吞咽困难及肢体僵硬，最后将卧床不起；穿衣吃饭等行为十分
6、异常。卧床不起；穿衣吃饭等行为十分异常。C.C.日常生活能力：日常生活能力：几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控几乎完全丧失生活自理能力：自己不能控制大小便。制大小便。ADAD的形态学特征的形态学特征 头颅大小头颅大小 头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。要小于头部较小的老年人。大脑皮层变化大脑皮层变化 通常认为，皮层萎缩是通常认为，皮层萎缩是ADAD患者的主要特征患者的主要特征，可能导致，可能导致ADAD患者的脑重量有所减轻，皮层萎患者的脑重量有所减轻，皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，这种萎缩主缩主要发生在学习和记忆处理区，这种
7、萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的。ADAD的形态学特征的形态学特征 另外，另外，AD AD 患者皮层中发生退行性病变的神经患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图 1 1-6 6所所示，正子断层扫描（示，正子断层扫描（PET scanPET scan）显示正常人）显示正常人较较 AD AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红患者具有较高水平的葡萄糖吸收（红色，黄色表示）。色，黄色表示）。PET scan PET sc
8、an 扫描对照图扫描对照图 ADAD的其它形态变化的其它形态变化 从从ADAD患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色患者的脑组织中分离出的染色质有“异染色质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的质化”，而且对神经元内片断和神经胶质细胞的研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内研究显示，这种异染色质在神经元和胶质细胞内部都可以发生。部都可以发生。另外另外ADAD患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减患者中还出现树突皱缩，包括树突侧棘减少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分少和轴索体、树突顶端的开始部分及较大树突分枝处的不规则变化等现象。枝处的不规则变化等现象。ADAD病理生理病理生理 1
9、1、ADAD的神经病理的神经病理 淀粉斑和神经纤维缠结淀粉斑和神经纤维缠结 ADAD的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑（淀粉斑（senile plaque,SPsenile plaque,SP）和神经元内神经纤维）和神经元内神经纤维缠结（缠结（neurofibril tangles,NETneurofibril tangles,NET）。）。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SPSP和和NETNET大量出现于大脑皮层中，是诊断大量出现于大脑皮层中，是诊断ADAD的两个的两个主要依据。主要依
10、据。ADAD的病理生理的病理生理 淀粉斑的中央核心是由淀粉斑的中央核心是由4040-42/4342/43个氨基酸组成个氨基酸组成的的 淀粉样肽（淀粉样肽（A A）,外围是星形胶质细胞、外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑沉积可引起淀粉样血管病变。斑沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由神经纤维缠结是由tautau蛋白异常磷酸化产生的蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱双股螺旋纤维所组成的。这些纤维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。淀粉样级联假说淀粉样
11、级联假说 尽管尽管ADAD的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级的病因至今仍然不是特别清楚，但“淀粉样级联假说”在联假说”在ADAD发病机理中占据着重要地位。发病机理中占据着重要地位。该假说认为该假说认为A A 在启动在启动ADAD的病原级联反应方面处于中心的病原级联反应方面处于中心地位，由于地位，由于A A 在大脑内的清除速率小于其产生速率而在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是导致其在大脑内的沉积是ADAD相关病理，包括相关病理，包括神经纤维神经纤维缠结，突触缺失和神经细胞死亡的缠结，突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。主要发病机制。ADAD的病理生理的病理生理 2
12、2、神经化学、神经化学 ADAD患者脑部乙酰胆碱酯酶患者脑部乙酰胆碱酯酶 胆碱乙酰转移酶胆碱乙酰转移酶和和 AchAch的合成、释放、摄取等功能有不同程的合成、释放、摄取等功能有不同程度损害。此外，度损害。此外，ADAD患者脑中亦有其他神经递患者脑中亦有其他神经递质的减少，包括质的减少，包括NENE、5 5-HTHT、GluGlu等。等。病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显病人出现记忆损害的一个原因是他们大脑中的乙酰胆碱水平显著降低，而这种化学“信使”的减少阻碍了信息的传递著降低，而这种化学“信使”的减少阻碍了信息的传递 如如ACHEIACHEI，它能减少，它能减少AcheA
13、che的分解，保持足够数量的的分解，保持足够数量的AcheAche参与大参与大脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、脑的记忆和学习等认知功能的活动，从而改善病的临床症状、行为障碍和整体功能。行为障碍和整体功能。ADAD的病理生理的病理生理 3 3、ADAD的分子遗传学的分子遗传学 已发现已发现ADAD发病与遗传因素有关。有痴呆家族史发病与遗传因素有关。有痴呆家族史者，其患病率为普通人群的者，其患病率为普通人群的3 3倍。近年发现，倍。近年发现，三种早发型家族性常染色体显著性遗传（三种早发型家族性常染色体显著性遗传（FADFAD）的）的ADAD致病基因，分别位于致病基因，分别位于
14、2121号染色体、号染色体、1414号号染色体和染色体和1 1号染色体，此外，号染色体，此外，ApoEApoE基因是老年基因是老年型型ADAD的重要危险基因。的重要危险基因。ADAD的病理生理：的病理生理：传染学说：传染学说：朊病毒感染朊病毒感染 铝中毒学说：铝中毒学说：流行病学调查显示，长期接触或流行病学调查显示，长期接触或高铝饮食者，高铝饮食者，ADAD发病率明显提高发病率明显提高 自由基学说：自由基学说：活性氧簇的产生可导致线粒体功活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。这种氧化损伤机制为扰乱细胞膜。这种氧化
15、损伤机制为ADAD病人中抗病人中抗氧化剂的应用奠定了基础。氧化剂的应用奠定了基础。ADAD的病理生理：的病理生理：炎症学说：炎症学说：-淀粉样蛋白同时能激活补体淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡 钙超载学说：钙超载学说：细胞内细胞内CaCa2+2+浓度升高，导致神浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。经细胞功能紊乱。代谢紊乱：代谢紊乱：可能与胆固醇代谢紊乱有关。流可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药痴呆发病的早期危险因子，服用降胆
16、固醇药物可降低老年性痴呆的发病。物可降低老年性痴呆的发病。ADAD可以治疗吗？可以治疗吗？预防为主预防为主 非药物治疗非药物治疗 药物治疗药物治疗 在中国，一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达在中国，一个老年性痴呆病人一个月仅药费的支出达900900元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达元，在美、欧国家每个病人每年的费用高达1 1万多美万多美金。金。ADAD的治疗的治疗 非药物治疗非药物治疗 患者、照料者、看护人员的医药常识教育。患者、照料者、看护人员的医药常识教育。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。对患者进行心理治疗和认知行为治疗。尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素尽可能针对病因进行治疗、积极识别和控制各种危险因素 脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。脑血管病、脑外伤、炎症、脑积水及系统疾病等。精神、行为异常的干预精神、行为异常的干预 治疗合并症和伴随疾病治疗合并症和伴随疾病 康复训练康复训练 ADAD的治疗的治疗 药物治疗（一）药物治疗（一）胆碱能系统功能改善药胆碱能系统功能改善药:AchE:AchE抑制药（多奈哌抑制药（多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲）齐、