1、浅述抗肝炎药物的研究进展：肝炎是一类很庞大的肝脏类疾病的总称，而且肝炎在所有的疾病中发病率一直居高不下，对人体产生的危害也是十分巨大的。通常我们生活中所说的肝炎，多数指的是由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎。随着医药研究领域的不断深入，越来越来多的抗肝炎药物相继问世。本文对抗肝炎药物的研究进行了综述，为其进一步研究和临床应用提供参考。关键词：肝炎；药物治疗；研究进展Brief Introduction Research progress of anti-hepatitis drugsAbstract：Hepatitis is a very large class of l
2、iver diseases in general,and all of the disease in hepatitis incidence has been high,harm the human body is also very huge.We usually say hepatitis in the life,most refer to the alpha, beta, gamma, delta, epsilon, etc. caused by the hepatitis C virus.With the deepening field of pharmaceutical resear
3、ch, more and more anti-hepatitis drugs to have come out.This paper studies the drug against hepatitis were reviewed for further research and clinical application of reference.Key words: hepatitis; Drug therapy; The research progress 目 录1 引言32 抗甲型肝炎药物的研究进展42.1 抗甲型肝炎疫苗52.2 抗甲型肝炎药物53 抗乙型肝炎药物的研究进展63.1 干
4、扰素类药物63.2 核苷类药物73.3 非核苷类药物83.4 中药材及中药活性成分94 抗丙型肝炎药物的研究进展104.1 新型干扰素104.2 HCV病毒蛋白酶抑制剂104.3 HCV病毒聚合酶抑制剂114.3 其他抗HCV病毒药物115 抗丁型肝炎药物的研究进展126 抗戊型肝炎药物的研究进展136.1 抗戊型肝炎疫苗136.2 抗戊型肝炎药物147 总结与展望14参考文献151 引言肝炎(Hepatitis)是肝脏的炎症，通常是指由多种致病因素如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物和毒物、酒精等侵害肝脏，使得肝脏的细胞受到破坏，肝脏的功能受到损害，它可以引起身体珠一系列不适病症，以及肝功能
5、指标的异常。通常我们所说的肝炎是狭义的指由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎，这只是“肝炎家庭中一个最重要的分支，也是对人体造成伤害最大的一类肝脏炎症。肝炎在全世界有广泛的危害，而调查显示中国人群肝炎患病率尤其高1。甲型病毒性肝炎简称简称甲型肝炎，是由甲型肝炎病毒HAV引起的一种急性传染病。临床上表现为急性起病，有畏寒、发热、食欲减退、恶心、疲乏等病症。甲型肝炎传染源通常是急性患者和亚临床感染者, 病人自潜伏末期至发病后10天传染性最强,粪口途径是其主要传播途径2。水、食物是爆发性流行的主要方式,日常生活接触是散发病例的主要传播途径。甲型肝炎在流行地区多见于六个月龄后的幼儿
6、，随着年龄增长易感性逐渐下降，所以甲型肝炎在成人中较为少见。本病在临床上分为急性黄疸型、急性无黄疸型、淤胆型和重症型四个类型。本病的治疗原那么以休息、营养为主，辅以适当药物。乙型病毒性肝炎简称乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒HBV引起的通过血液和体液传播，是具有慢性携带病症的传染病，临床表现多样化，容易开展成慢性肝炎和肝硬化，甚至转变为原发性肝细胞癌3。乙型肝炎在我国广泛流行，人群感染率高达60%，是当前危害人民健康最严重的传染病之一4。所以对于乙型肝炎的病理药理等方面的研究也是急需开展的，寻找适宜的治疗方法和治疗药物一直是我们医学界所亟待解决的重要课题。丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎，是由丙型肝炎病毒
7、HCV感染所致。丙型肝炎主要由血液体液传播，临床上主要表现为急性、慢性和肝硬化等主要病症5。另有调查显示局部丙型肝炎常与HBV重叠感染，病症较单纯性HCV感染重。对于丙型肝炎的治疗，通过研究人员的不断努力，开发出了一系列的抗HCV病毒的治疗药物，从而使得丙型肝炎的发病率仍然保持在一个可控的范围内。目前聚乙二醇干扰素与利巴韦林的联合治疗仍是世界多国广为接受的标准治疗方案6。随着研究的深入，新型的小分子药物的单独应用在治疗丙型肝炎中也是崭露头角。丁型病毒性肝炎简称丁型肝炎，是由丁型肝炎病毒HDV感染所致。HDV是一种缺陷性病毒，必须在HBV感染的根底上才能复制，以慢性患者和携带者为主。其临床表现和
8、传播途径与乙型肝炎较为类似，有报道说明重叠感染者能使原有的乙肝病情加重7。因为我国是乙型肝炎的高发区，防治HDV 感染在肝炎防治中也具有重要意义。戊型病毒性肝炎简称戊型肝炎，是由戊型肝炎病毒HEV感染引起的。HEV亦称非甲非乙型肝炎病毒，感染HEV的人均对HEV易感。戊型肝炎主要通过粪口、血液等途径传播，常引起爆发性流行或散发性流行。感染HEV的患者多为急性起病，发热和关节痛较为多见，胆汁淤积病症较HAV常见8。本病为自限性，一般开展成慢性。另外病死率高是本病的一个重要特征，所以对于本病的治疗方法的研究也是刻不容缓的。以上是对各类病毒性肝炎的简要介绍，可以初步了解到肝炎在各类疾病中所占的巨大比
9、例，对人体健康的危害也是非常巨大的。所以对各类肝炎的治疗研究也是迫在眉睫的。随着医学研究领域的不断深入以及相关学科的开展，研究人员根据各种类型的肝炎的发病率、严重程度及治愈的难易程度，对各型肝炎进行了针对性的研究，并开发出了一系列的抗肝炎药物，并且也取得了一些骄人的成果，以下试列述近期之进展和对抗肝炎药物的进一步研究进行了展望。2 抗甲型肝炎药物的研究进展甲型肝炎是自限性疾病，不用药物也可治愈，为防止开展为重型肝炎除密切监护外，可根据药源因地制宜，适中选用保护肝脏的西药或者中草药清热利胆治疗。所以当前对抗普通甲型肝炎药物的研究还不是很多，当然这也是基于甲型肝炎的治疗需要而决定的。以下简要介绍抗
10、甲型肝炎的疫苗和相关药物。2.1 抗甲型肝炎疫苗对于甲型肝炎以至于其他类型的病毒性肝炎，预防比治疗更为重要，所以对疫苗的研究工作也是极其重要的。周义红9等通过双盲对照临床试验评价甲型肝炎灭活疫苗hepatitis A vaccine,inactivated,HepA- I的免疫原性和免疫持久性。试验疫苗使用国产HepA- I, 选取进口HepA- I做对照，最后的结果显示国产HepA- I 在全程免疫接种后的免疫原性及免疫持久性良好。李青10等在考察免疫球蛋白预防甲型肝炎的系统评价中发现，免疫球蛋白与空白或抚慰剂相比能够显著降低成年人及儿童6-12个月内的甲型肝炎的发病率。在某些情况下免疫球蛋
11、白可以代替甲肝疫苗对甲型肝炎的预防，但是此项研究报道不多，是否对人体有副作用还有待于进一步的研究。另有文献报道称，甲型乙型肝炎的联合疫苗也对甲型肝炎有较好的预防作用11。且甲型乙型肝炎联合疫苗无全身主动过敏性反响且毒性较低，对肌肉有轻度的刺激反响，但其刺激作用可恢复。当前对于甲型肝炎的疫苗的研究，主要是基于疫苗免疫原性的上下、免疫的持久性和疫苗对人体的毒性和刺激性等评价指标进行的。在免疫原的特异性和免疫持久性方面有待于进一步的研究开发。2.2 抗甲型肝炎药物对于淤胆型甲型肝炎临床病症较为严重，而且本型黄疸较深，持续日程较长。所以必须结合相应的药物治疗，张柱花12通过临床观察研究发现山莨菪片治疗
12、甲型肝炎的疗效较为显著，能够很好的缓解甲型肝炎的一些病症。中药作为我国的一项国粹，对于甲型急性黄疸型肝炎的治疗，夏本林13利用中药加味茵陈五苓散治疗此类患者，同时给予甘草酸胺针20mL、复原性谷胱甘肽针1.2g、水溶性维生素针0.5g、门冬氨酸钾镁针20mL保肝及支持治疗。最后临床观察显示中药加味茵陈五苓散对此类病症有较好的疗效，也充分说明了中药在疾病治疗中不可无视的地位。许多中药活性成分在抗病毒方面有着不错的效果，花锚口山酮总苷是中药材椭圆叶花锚的主要成分，根据药理学研究说明该活性成分在治疗甲型黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎和乙型肝炎的疗效较为显著。东南大学的王业清14等人将花锚口山酮总苷制成四
13、种不同载体组成的固体分散体，结果说明聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮k30均能与花锚总苷制备固体分散体，通过临床试验发现含有花锚总苷的固体分散体对黄疸型甲型肝炎的疗效明确。抗甲型肝炎药物研发的另一个思路是，通过药物的作用以增强体内抗原的免疫应答，从而到达治疗疾病的目的。根据这个思路，王丽萍15等人在对酵母多糖-角鲨烯复合佐剂的研究中发现，酵母多糖-角鲨烯复合佐剂能显著增强甲肝和HBsAg抗原对小鼠的体液免疫应答，免疫效果优于铝佐剂。皮下免疫效果优于鼻腔免疫，在免疫剂量范围内，该复合佐剂安全性良好。而且该复合佐剂可以通过多种形式给药，丰富了临床上的剂型选择，并
14、且为今后的研究提供了新的思路：可以通过优化佐剂的配制，加强对抗原的吸附和呈递，从而增强佐剂的免疫效果。 简而言之甲型肝炎的药物研发目前主要分为两个大的方向，一是抗甲型肝炎病毒的疫苗的研制，如何开发出特异性高免疫性持久的疫苗是当前研发的主攻方向。另一个是对甲型肝炎发病后药物的研究，当前的研究主要分布在化学药物、天然活性成分和药物新剂型等方面，以期到达更好的治疗效果。3 抗乙型肝炎药物的研究进展乙型肝炎是当前病毒性肝炎中发病最高的一种，也是对人体健康产生危害最强的一类，所以当前对抗乙型肝炎药物的研究也是比拟多的，从而推动了此类药物研发的进程，一大批抗乙肝类药物应运而生。3.1 干扰素类药物干扰素i
15、nterferon,IFN是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白。IFN具有广泛的抗病毒活性，同时也是抗病毒感染最重要的一种细胞因子16。IFN类药物可分为普通IFN-和聚乙二醇化IFN-两种。该类药物的优点是有固定疗程,不产生病毒耐药,HBeAg和HBsAg血清转换率高且应答持久,具有调节免疫和抗病毒双重成效。IFN 类药物抗HBV的主要机制： 诱导感染细胞产生抗病毒蛋白，并能使正常细胞形成抗病毒状态。促进感染细胞类抗原的表达，从而增强细胞毒性T 细胞对病毒感染细胞的作用，通过去除感染细胞或调动细胞内免疫而去除病毒。国外研究显示17，对慢性乙型肝炎应用聚乙二醇化干扰素a-2bPegIFN-a2b也可取得类似的HBV-DNA 抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg消失率。3.2 核苷类药物目前已应用于临床的抗HBV核苷类似物的药物有拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯和替诺福韦酯五种。核苷类药物是近年来抗病毒药物的研究热点，进展很快。该类药物具有安全性、易行性和有效性的优点。拉米夫定lamivudine,LVD是目前临床应用中疗效较好的具有代表性的核苷类药物，可以有效竞争性抑制HBV-DNA聚合物酶和反转录酶的活性。LVD长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发病率，并且还可以降低肝功能