1、综述 Review *E-mail:; Received October 10,2022;published November 21,2022.Project supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.22001093,21971087)and Guangdong Basic and Applied Basic Research Foun-dation(No.2022A1515010200).项目受国家自然科学基金(Nos.22001093,21971087)和广东省基础与应用基础研究项目(No.2022
2、A1515010200)资助.42 http:/sioc- 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Acta Chim.Sinica 2023,81,4263 化 学 学 报 化 学 学 报 ACTA CHIMICA SINICA 捕捉环加成反应中的有机亚铜中间体构筑氮杂环化合物研究进展 邱孔茜 李杰 马浩文 周伟*蔡倩*(暨南大学药学院 教育部中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室 广州 510530)摘要摘要 铜(I)盐催化的环加成反应,如叠氮-炔32环加成(CuAAC)、不饱和化
3、合物与异氰基化合物的32环加成、硝酮-炔的环加成(Kinugasa 反应)是构建多类氮杂环的高效合成方法,被广泛应用于有机合成的各个领域.近年来,针对几类环加成反应中产生的有机亚铜中间体的多样性转化吸引了国内外很多课题组的注意,基于对这些环加成反应中有机亚铜中间体的捕捉,多类串联及多组分反应得以发展,从而成功实现了一系列多取代杂环或稠环结构的高效构建.本综述总结了这一领域的研究进展,按照所经历的有机亚铜中间体的类型进行分类,包括:(1)CuAAC 反应中产生的三氮唑亚铜中间体;(2)炔烃与异氰化合物32环加成反应中产生的 2H-吡咯基亚铜中间体;(3)Kinugasa 反应中产生的烯醇亚铜中间
4、体.期望此综述能够有助于研究者了解有机亚铜中间体捕捉策略的发展、应用现状及不足之处,进一步推动铜催化转化的发展.关键词关键词 铜催化;有机亚铜中间体;氮杂环化合物;串联反应;一锅反应 Recent Advances in the Construction of Nitrogen-Containing Heterocycles Recent Advances in the Construction of Nitrogen-Containing Heterocycles via Trapping Organovia Trapping Organocopper(I)Intermediates opp
5、er(I)Intermediates Qiu,Kongxi Li,Jie Ma,Haowen Zhou,Wei*Cai,Qian*(International Cooperative Laboratory of Traditional Chinese Medicine Modernization and Innovative Drug Development of Ministry of Education(MOE)of China,College of Pharmacy,Jinan University,Guangzhou 510530,China)Abstract Copper(I)-ca
6、talyzed cycloaddition reactions,such as 32 cycloaddition of organic azides with terminal alkynes(CuAAC),unsaturated compounds with isocyanides,and nitrones with alkynes(Kinugasa reaction),are important methods for the constructions of different types of nitrogen-containing heterocycles.Great progres
7、ses have been achieved in such transformations and widely applied in various fields of organic syntheses.In these cycloaddition reactions,similar organo-copper(I)intermediates are generated in situ,and can be trapped with additional electrophiles for further tandem or one-pot transformations.The dev
8、elopment of the strategy to trap organocopper(I)intermediates in these reactions provides practical and efficient methods for the construction of multisubstituted or fused nitrogen-containing heterocycles.The advances in this area are summarized in this review:(1)trapping organocopper(I)intermediate
9、s in CuAAC reaction;(2)trapping organocopper(I)intermediates in the 32 cycloaddition of isocyanides with electron-deficient alkynes;(3)trapping enolate organocopper(I)intermediates in Kinugasa reaction.The review may be helpful for researchers to better understand the development and limitations for
10、 the trapping of organocopper(I)intermediates.Keywords copper catalysis;organocopper(I)intermediate;nitrogen-containing heterocycles;tandem reaction;one-pot re-action 1 引言 有机亚铜化合物具有悠久的研究历史,德国化学家Bttger 早在 1859 年就制备出第一个有机亚铜化合 物乙炔铜,但是其合成价值在随后的几十年里并未得到发掘.近一百年后,美国化学家Gilman等1于1952年制备出了在合成化学领域具有重要应用价值的二甲基铜
11、锂试剂.此后,对于有机亚铜试剂以及相应的化学转化、机理研究逐渐深入.有机亚铜试剂在多类有机转化,如碳铜化反应、SN2 烷基化反应、共轭加成、环氧开环反应等,得到了广泛发展和应用2.除了作为有机亚铜试剂参与化学转化,亚铜盐也可以在反应过程中生成有机亚铜中间体或复合物,来实现反应控制.比如 Kharasch 和 Tawney3于 1941 年发现在格氏试剂对,-不饱和酮的加成中,铜(I)盐的加入能够促进 1,4-加成产物的生成.反应中可能生成了格氏试剂亚铜盐的复合物,从而能实现不同的区域选择性.铜(I)盐促进的环加成反应,是有机化学中的一类重要化学转化4.铜(I)催化的有机叠氮-端炔32环加成DO
12、I:10.6023/A22100419 化化 学学 学学 报报 综述 Acta Chim.Sinica 2023,81,4263 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 43 反应(CuAAC)、异氰基乙酸乙酯类化合物与不饱和化合物的32环加成反应以及硝酮-端炔的环加成反应(Kinugasa 反应)是构建杂环骨架分子的重要方法.可分别用于高效构建三氮唑、吡咯以及-内酰胺等结构.随着对这几类环加成反应的研究深入,对其反应机理的了解也不断深化.这三类环加成反应的历程具有
13、类似之处:反应过程中均生成了类似的有机亚铜中间体并通过快速质子化得到目标杂环产物.近年来,针对铜(I)盐促进的这三类环加成反应过程中产生的有机亚铜中间体,通过加入亲电试剂进行捕捉,发展新的串联或多组分反应,实现多样性转化研究吸引了国内外很多课题组的注意.基于环加成反应中有机亚铜中间体的捕捉发展新反应,为高效构建具有重要价值的砌块分子提供了新的合成策略.在本综述中,我们将围绕铜(I)盐催化的这三类环加成反应中产生的有机亚铜中间体,通过对其进行捕捉发展的进一步转化以及在含氮杂环构建中的应用进行总结归纳(图 1).2 捕捉铜(I)催化叠氮-炔环加成反应中有机亚铜中间体构建多取代三氮唑化合物 2.1
14、CuAAC 反应及其机理 铜催化的叠氮-端炔32环加成反应由 Sharpless和 Meldal 等5于 2002 年在传统的 Huisgen 1,3-偶极环加成反应基础上发展而来.传统的 Huisgen 1,3-偶极环加成没有区域选择性,生成 1,4-和 1,5-二取代三氮唑的混合物6.一价铜盐的加入,可以实现反应的区域选择性控制,仅得到 1,4-二取代三氮唑.CuAAC 反应是最为高效的一类点击反应.由于其反应条件温和,具有 100%原子经济性、区域专一性及良好的官能团兼容性等优点,被广泛应用于先导化合物库的建立、新药开发、绘制DNA 图谱和创造多用途材料等许多领域.CuAAC 反应是点击
15、化学最具代表性的反应.正因如此,2022 年诺贝尔化学奖授予了在点击化学和生物正交反应中做出突出贡献的 Bertozzi,Meldal 和 Sharpless 三位科学家7.机理研究表明 CuAAC 反应历程中存在三氮唑亚铜中间体,该有机亚铜中间体于2007年被Straub等8成功分离并用 X-射线单晶衍射表征.CuAAC 反应过程中的三氮唑亚铜中间体有两种转化途径:直接质子化得到三氮唑类化合物(图 2,path A);被其他亲电试剂捕捉形成5位官能化的三氮唑类化合物(图2,path B).在过去的十几年里,有机化学工作者研究了多种亲电试剂对三氮唑亚铜中间体的捕捉,为 5 位官能化的三氮唑类化
16、合物的构建提供了非常高效的合成方法.我们将按成键类型总结这一部分的研究工作.2.2 高活性亲电试剂捕捉三氮唑亚铜中间体 CuAAC 反应中产生的三氮唑亚铜中间体高度活泼,极易发生质子化得到 1,4-二取代三氮唑产物.因此要想实现对这类有机亚铜中间体的有效捕捉,需要使用高活性的亲电试剂.在早期的研究中,主要使用的就是卤正离子、烯丙基卤化物、酰卤化合物等高活性的亲电物种.同时为了保证具有较好的捕捉效果,反应中使用的铜(I)盐一般是化学计量而不是催化量的.2005 年,吴永明等9研究铜(I)促进叠氮-端炔的 32环加成反应时,发现在 ICl、烯丙基溴或者酰氯存在下,可以分别生成 5-碘、烯丙基或酰基取代的三氮唑(图 3).该反应需要在化学计量 CuI 存在下才能顺利进行,如果使用催化量的 CuI,仅有微量目标产物生成.这主要是由于反应中现场生成的有机亚铜中间体高度活泼,极易通过快速质子化生成 1,4-二取代三氮唑产物而无法进一步被亲电试剂捕捉反应.尽管需要化学计量 图图 1 捕捉环加成反应中的有机亚铜中间体构建氮杂环化合物 Figure 1 The construction of nitro