1、 ，病毒性肝炎艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者的早期疗效：一项真实世界多中心临床研究李亚萍崔丹丹苟国娥蔺咏梅祖红梅徐光华高晓红党双锁作者单位：陕西西安交通大学第二附属医院（李亚萍，崔丹丹，苟国娥，党双锁）；西安交通大学附属三二一医院（蔺咏梅）；青海省第四人民医院（祖红梅）；延安大学附属医院（徐光华，高晓红）通信作者：党双锁，：【摘要】目的探讨艾米替诺福韦（，）治疗慢性乙型肝炎（，）患者的早期疗效。方法该项多中心、前瞻性、真实世界研究纳入 年月 年月就诊于所研究中心感染科门诊使用抗病毒治疗的 例患者，收集其临床资料，比较 周、周时患者 的变化、丙氨酸氨基转移酶（，）复常率、乙型肝炎抗原（，）和乙
2、型肝炎表面抗原（，）血清学转换情况及肾功能、血脂代谢情况。结果 周时共入组 例患者，初治 例，经治 例。在抗病毒治疗 周、周时实现完全病毒学应答初治患者分别有 、，经治患者分别有 、。基线与 周、周初治患者 （）（）（）显著降低（，）；经治患者 （）（）（）较前下降（，）。基于实验室标准 周及 周的 复常率分别为 和，标准 周及 周的复常率分别为 和 。治疗 周后 的患者 转阴，出现 血清转换，的患者 转阴，暂未出现 血清学转换患者。安全性方面，与基线相比患者治疗 周时血、无显著变化，对已有早期肾损伤的 例经治患者换用继续抗病毒治疗 周后尿 和尿、尿较基线明显下降（值均 ）。与基线相比，有下降
3、趋势，有升高趋势，但差异无统计学意义。结论治疗患者早期疗效显著，总体安全性相对良好。【关键词】慢性乙型肝炎；艾米替诺福韦；抗病毒；疗效；真实世界 （）：，.，；.，；.，；.，：，：.【】（）（），（），（）（），（）（）（）（，）；（）（）DOI:10.14000/ki.issn.1008-1704.2023.01.012肝脏 年月第 卷第期（）（，），【】；慢性乙型肝炎病毒（，）感染是严重的全球公共卫生问题，全球约有超过 亿的 感染者，每年约有 万人死于 感染相关疾病，已证明抗病毒治疗可以改善患者预后，提高生存期。目前一线抗病毒药物主要包括恩替卡韦（，）、富马酸替诺福韦（，）和富马酸丙酚替
4、诺福韦（，）。目前面临着 耐药率逐年升高且长期使用 抗病毒有骨肾损害的风险，可强效抗病毒且骨肾安 全 性 好，艾 米 替 诺 福 韦（，）作为我国首个抗 原研药在 的酰胺化基团上增加了一个甲基优化了结构，提高了药物的血浆稳定性。的 期临床试验表明其具有较好的抗病毒疗效及骨肾安全性，但目前尚无真实世界的临床研究数据。本研究主要分析在真实世界治疗患者的早期抗病毒疗效和安全性，为后续 抗病毒治疗的选择提供参考。资料与方法一、研究对象选择 年月 年月西安交通大学第二附属医院、西安交通大学附属三二一医院、青海市第四人民医院、延安大学附属医院感染科门诊就诊的患者，纳入标准：符合 慢性乙型肝炎防治指南（年版
5、）诊断标准的 患者；年龄 周岁 周岁，性别不限；符合 治疗要求的初治患者或已接受核苷酸类似物抗病毒治疗（至少 周）但疗效不佳或已经出现肾、骨安全性问题需要换药的经治患者；定期随访且疗程至少 周。排除标准：有证据提示为肝细胞癌或血清甲胎蛋白 ；合并感染丙型或丁型病毒性肝炎、艾滋病、自身免疫性肝炎或其他原因所致的活动性肝炎；合并严重的心肺功能异常、晚期肿瘤、中枢神经系统（如有癫痫病史）或其他系统疾病者；对核苷或核苷类似物有过敏史；妊娠及哺乳患者。本研究已通过医学伦理委员会批准，伦理批号：，所有患者入组前签署了书面知情同意书。二、研究方法全部患者签署知情同意书，自签署日起口服艾米替诺福韦片 ，次，需
6、随食物服用。收集患者的基本信息，包括基线及治疗过程中 定量、丙氨酸氨基转移酶（，）、乙型 肝 炎 表 面 抗 原（，）定量、乙型肝炎抗原（，）定量，肌酐（，）、估算的肾小球滤过率（，）、血胱抑素（，）、总胆固醇（，）、甘油三酯（，）和反映肾小管功能的尿微球蛋白（）、尿 微球蛋白（）、尿 乙酰氨基葡萄糖苷酶（）。三、观察指标主要疗效指标：周、周时完全病毒学应答（）及 （）水平变化。次要疗效指标：基于实验室标准（：男性 ；女性 ）及 标准（：男 ，女 ）的 复常率、血 清 学（、转 阴 率 和 、血清转换率）、肾功能和血脂的变化情况。四、检测方法使用罗氏公司生产的全自动 系统检测仪及其配套试剂检测
7、血清 ，（时被定义为完全病毒学应答）；使用上海科华生物工程股份有限公司生产的奥林巴斯 生化仪检测 （：男性 ；女性 ）；使用美国雅培公司生产的 化学发光免疫分析仪及其配套试剂检测血清 标志物（血清 被定义为 转阴，血清抗 被定义为 阳性；被定义为 转阴，血清抗 被定义为抗 阳性）。五、统计学处理全部数据均采用 进行统计学分析，为方便统计将 、数值进行对数转换，其中对于 水平低于检测值下限的数值赋值为 （），符合正态分布的计量资料以（?）表示，对比个时间点的数据采用配对检验，个及以上时间点的数据比较采用重复测量方差分析，组内两两比较采用 检验；不符合正态分布的数据采用（，）表示，不同时间点的数据
8、比较采用个相关样本 检验，计数资料采用卡方检验。为差异有统计学意义。结果一、一般资料共入组 例患者，初治 例，例为经治患者，具体基线资料见表。二、病毒学应答情况初治患者在 周、周时实现完全病毒学应答（）的比 率 分 别 是 、，两组数据对比差异有统计学意义（，）。经治 例患者中有 例在改用 前已实现完全病毒学应答，余 例患者在 周和 周实 现 完 全 病 毒 学 应 答 的 比 例 分 别 是 、，两组数据对比差异无统计学意义（，）。初治患者 水平由基线（）在治疗后的 周和 周分别下降至（）、（），组间比较差异具有统计学意义（，），组内比较仅 周与 周对比差异无统计学意义（，）。经治患者 水平
9、由基线（）在治疗后的 周和 周分别下降至（）、（），组间比较差异具有统计学意义（，），组内比较 周与 周数据对比差异无统计学义（，）。三、的变化总体 中位数由基线的（，）在 周、周分别降至（，）、（，），组内比较差异具有统计学意义（，）。表 周、周 复常情况 复常率 周 周 值实验室标准 标准 四、和 的变化在 治 疗 过 程 中 有 例 经 治 患 者 实 现 转阴，占比 （），例患者在 周时实现 血清转换，转换率 （）。周时例患者 转阴，转阴率 （），暂未出现 血清转换患者。五、肾功能、血脂变化情况与基 线 相 比，患 者 治 疗 周 时 血 、无显著变化，较基线有下降趋势，有升高趋势，但
10、差异无统计学意义（见表）。表 例 患者基线资料项目初治经治统计值值年龄（）（，）（，）男性 （）（）阳性 （）（）（）（，）（，）（）定量（）（，）（，）定量（）（，）（，）肝脏 年月第 卷第期表患者基线及 抗病毒治疗 周时肾功能和血脂变化时间（）（）（）（）（）基线 周 值 值 本研究中有 例经治患者因出现肾脏损伤换用继续抗病毒治疗，尿 和尿、尿由基线（）、（）、（），周复查分别下降为（）、（）、（），差异有统计学意义（均 ）。讨论具有比 细胞膜透过速率更快、血浆中稳定性更好 等 特 点，能 更 好 地 发 挥 抗 病 毒 作 用。的 期临床试验总体完全病毒学应答率 为 ，略高于本研究治疗
11、周时初治及经治患者 、的完全病毒学应答率，考虑与本研究抗病毒治疗时间尚短有关。抗病毒治疗效果不劣于 ，本研究抗病毒疗效高于 周时 的完全病毒学应答率，。其中经治患者 周实现完全病毒学应答的比例更高，考虑与其既往已行抗病毒治疗病毒载量较低有关，但同时也从侧面反映了对于、等抗病毒治疗效果不佳的患者改用继续抗病毒治疗的可行性，也可能在改善耐药方面存在优势。复常率方面，在真实世界中也表现出较好的优势，本研究中基于实验室、标准的 周 复常率分别是、，都略高于 期 临 床 试 验 中 周 时 的 和 ，考虑与真实世界研究中抗病毒同时加用保肝药物有关。基于实验室标准 抗病毒治疗 周时 的复常率是，低于 治疗
12、 周的 ，但 周时的数据略高于 的 复常率。基于 标准，在治疗 周时 的复常率为，高于 的 ，。在抗病毒治疗 周时 的复常率是 同时高于 和 ，也与 期临床试验中的 周 复常率高于 （）相一致。血清学应答方面，在真实世界治疗 患者的 血清学转阴率及转换率低于 的 期临床 周时的 、，主要因为该研究治疗时间短，尚不足以使部分高 水平的患者出现转阴甚至发生转换；其次多数经治患者存在其他抗病毒方案治疗效果不佳问题，这部分患者更不易实现 转阴或血清学转换。转阴可改善患者 预 后，本 研 究 中 的 患 者 实 现 转阴，治疗 周时仅有的患者发生 转 阴，的 期 临 床 试 验 中 也 仅 有 的患者实
13、现这一目标。患者抗病毒治疗的肾损伤风险也是临床医师非 常 关 注 的 问 题，尤 其 是 肾 小 管 损 伤 问题，。一项 年的临床研究中，的患者在 治疗期间出现肾功能不全 。的 期临床试验 中，抗病 毒 治疗 周时组较 组出现 下降、血 增加的比率低，组出现肾衰的患者比组多 。本研究中治疗 周后血、较基线变化无明显差异（），宁会彬等 发现，尿肾小管检测指标（尤其是尿 和尿）比血、能更早发现 患者早期肾损伤。本研究中出现抗病毒药物相关肾脏损伤的患者换用 继续治疗后 周复查尿 和尿、尿 较前显著下降，提示 治疗有较好的肾脏安全性。因此，是 患者长期抗病毒治疗的较好选择，特别是对那些有肾损伤风险的
14、患者。患者抗病毒治疗期间引发的血脂异常问题也是近年来关注的热点。本研究显示 抗病毒治疗 周后 较基线下降，升高但差异无统计学意义，与 期临床试验相一致，抗病毒治疗 后 也 可 以 使 血 脂 升 高，主 要 表 现 为 升高，但目前核苷（酸）类似物引起脂质代谢异常的原因尚不明确。在真实世界中的研究显示抗病毒疗效强、复常率高，对于抗病毒治疗应答不佳的经治患者也有很强的抗病毒作用，同时具有肾损伤小的特性。，本研究主要的不足之处是观察时间短，病例数较少，仍需动态随访及进一步扩大样本量，观察药物的疗效及安全性。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献 ，（），：，：，（）：中华医学会肝病学
15、分会慢性乙型肝炎防治指南（年版）肝脏，（）：，：，（）：，：，：？，（）：程能能我 国 首个原研口服抗 药物结构 优 势 解读 神奇的甲基化肝脏，（）：，：？，（）：，：，（）：，：，（）：，？，（）：，（）：鲁俊锋，侯维，马丽娜，等富马酸丙酚替诺福韦初始治疗慢性乙型肝炎患者的早期疗效中国肝脏病杂志（电子版），（）：，（）：，：，（）：中华医学会肝病学分会伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识临床肝胆病杂志，（）：，（）：，（），（）：宁会彬，靳慧鸣，李宽，等长期口服抗病毒药物的慢性乙型肝炎患者肾功能指标异常的影响因素分析临 床 肝胆病杂志，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：钱燕）