1、 113 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023SON 基因异常致 ZTTK 综合征 3 例临床及遗传学分析赵培伟 毕 博 张 蕾 黄玉凤 谭 黎 何学莲 朱红敏华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（湖北武汉 430016）摘要：目的 探讨SON基因变异所致的ZTTK综合征（Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome）患儿的临床表现及基因变异特点。方法 回顾性分析3例ZTTK综合征的临床资料。应用全外显子测序技术（WES）对患者进行基因变异分析，Sanger测序技术对变异位点进行验证
2、。结果 3例患儿，年龄10个月3岁8个月，临床表型为面容异常、发育落后、智力低下、小头畸形、肌张力异常；手关节异常或足外翻，肾盂肾炎、隐睾以及颅缝早闭等症状。其中两例患儿头颅MRI可见脑沟增宽、脑发育不良等异常。WES检测发现3例患儿SON基因均存在变异，分别为c.3020GA（p.R1007H）、c.1195delG（p.V399fsTer1）以及c.5753_5756delTTAG（p.V1918EfsTer87），其父母均未见异常。结论 3例SON基因异常所致的ZTTK综合征，扩展了该基因的突变谱。SON基因变异导致的ZTTK综合征临床表现为多系统受累；WES可帮助临床明确诊断。关键词：
3、ZTTK综合征；SON基因；全外显子测序；基因变异Clinical features of three patients with ZTTK syndrome caused by SON gene mutation ZHAO Peiwei,BI Bo,ZHANG Lei,HUANG Yufeng,TAN Li,HE Xuelian,ZHU Hongmin(Wuhan Childrens Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science&Technology,Wuhan 430016,Hubei,China)Abstra
4、ct:Objective To investigate the clinical features and gene mutation of patients diagnosed with ZTTK syndrome(Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome).Method The clinical data of three cases of ZTTK syndrome were retrospectively analyzed.Whole exome sequencing was applied to analyze the patients genetic v
5、ariants,and Sanger sequencing was used to verify the variant loci.Results In this study,3 patients,aged from 10 months to 3 years and 8 months,had clinical phenotypes of facial dysmorphism,developmental delay,intellectual disability,microcephaly and abnormal muscle tone,abnormal hand joint or foot v
6、algus,pyelonephritis,cryptorchidism and premature closure of cranial suture.In two cases,sulcus widening and cerebral dysplasia were observed on brain MRI.We found de novo variation in SON gene in all three children,c.3020GA(p.R1007H),c.1195delG(p.V399fsTer1)and c.5753_5756delTTAG(p.V1918EfsTer87).C
7、onclusion This study reports three cases of ZTTK syndrome due to SON gene abnormalities,which expands the mutation spectrum of SON gene.In this paper,we report three cases of ZTTK syndrome,extending the spectrum of mutations in this gene.The clinical manifestations of ZTTK syndrome are of multisyste
8、m involvement;whole exome sequencing may help to make a clear clinical diagnosis.Key words:ZTTK syndrome;SON gene;whole exome sequencing;gene mutationdoi:10.12372/jcp.2023.22e0180 论 著 ZTTK综合征（Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome，ZTTK，MIM#617140）是一种罕见的常染色体显性遗传的累及多系统异常的遗传病，Kim等于2015年首次报道，其发病率不详1-2。该疾病的主
9、要临床表现为发育落后、智力低下、面容 异常、肌张力异常、骨骼畸形以及头颅MRI表现异常等3。研究表明SON基因功能丧失变异（LOF）是导致该疾病发生的主要原因4。截止到目前，国外期刊及Decipher等数据库共收录了61例ZTTK综合征患者，国内罕见报道。本研究分析利用全外显子测序技术（WES）诊断的3例ZTTK综合征患儿，探讨该类疾病的临床表现以及遗传学特点，以加深临通信作者：朱红敏 电子信箱： 114 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023床医师对该病的认识。1 对象与方法1.1 研究对象本研究纳入2019
10、年6月至2021年12月来武汉儿童医院就诊的3例生长发育迟缓及智力落后的患儿，男2例，女1例，年龄10个月3岁8个月（中位年龄13个月）。本研究得到患者家属知情同意以及医院伦理委员会的批准。1.2 全外显子测序分析采集患儿及其家属外周血2 mL，采用天根生物公司外周血基因组 DNA 提取试剂盒提取患者DNA并测定浓度，由第三方检测公司（北京全普基因）进行全外显子测序，测序的原始数据与参考基因组比对，然后采用GATK以及VarScan软件进行变异注释分析，利用Annovar软件及数据库评定变异位点的生物学影响；采用Sanger测序技术验证患者及家属的变异位点，并用ACMG指南评估其临 床意义。2
11、 结果2.1 患者临床资料3例患儿，男2例，女1例，年龄10个月3岁8个月（中位年龄13个月），临床表型为面容异常、发育迟缓、智力低下、小头畸形、肌张力异常；手关节异常或足外翻，肾盂肾炎、隐睾以及颅缝早闭等症状。其中2例患儿头颅MRI可见脑沟增宽、脑发育不良等异常，患儿1存在听力异常等症状，见表1。2.2 遗传学分析结果测序原始数据经过生物信息学分析注释以后结合患儿的家族史、临床表型发现3例患儿均存在SON基因（NM_138927）变异，患儿1 存在c.3020GA（p.R1007H）杂合变异，该氨基酸位点在不同的物种之间保守，见图1，且文献及数据库中未见收录，患儿父母未见异常；根据ACMG指
12、南该位点为可能致病（PS2+PM2+PM）。患儿2存在c.1195delG表1 3例ZTTK综合征患儿的临床表现 项目P1P2P3性别男女男年龄10月龄3岁8个月13月龄身高/cm7585(3SD)75体重/kg10.59.5(3SD)9头围/cm42(2SD)ND45面容异常小头畸形眼睑下斜，招风耳未见明显异常发育迟缓+智力低下+癫痫未见发作未见发作未见发作头颅MRI异常双侧大脑半球白质内异常信号，白质脑病多考虑；左侧大脑半球容积较小，脑沟宽，脑发育不良多考虑ND双侧颞部脑外间隙稍宽，大枕大池，双侧侧脑室扩大；顶部头皮血肿肌张力肌张力低下肌张力偏低肌张力偏低眼睛异常无无斜视骨骼畸形双足扁平外
13、翻，右足明显双手关节形态异常,足外翻双足扁平外翻，颅缝早闭，脊柱侧弯泌尿生殖系统未见明显异常急性肾盂肾炎，右侧输尿管下段轻度增宽双侧腹股沟斜疝，隐睾其他异常右侧听力功能障碍脓毒血症，轻度贫血颅缝早闭SON基因变异（NM_138927）c.3020GA p.R1007Hc.1195delG p.V399fsTer1c.5753_5756delTTAG p.V1918EfsTer87注：+表示患者有该症状；ND：未做检查 115 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023（p.V399fsTer1）移码变异，其父母未见
14、异常，文献及数据库未见报道，根据 ACMG 指南，该位点为致病性变异（PVS1+PS2+PM2）。患儿3存在c.5753_5756delTTAG（p.V1918EfsTer87）移码变异，其父母未见异常，见图1；根据ACMG指南，该位点为致病性变异（PVS1+PS2+PM2）。3例患儿均诊断为SON基因异常导致的ZTTK综合征。3 讨论SON基因（NM_138927.2）定位于21号染色体21q22.11区域，含有12个外显子，编码含有2 426个 氨基酸的蛋白，该蛋白含有一个富含精氨酸/丝氨酸功能区（R/S rich domain），一个G-patch功能区以及一个双链RNA集合功能域5。S
15、ON蛋白是一个DNA或RNA结合蛋白，作为mRNA剪接加工复合物成员之一，SON异常可影响RNA的异常剪接以及基因的表达等6。文献及数据库中收录SON基因异常可导致ZTTK综合征（OMIM 617140），其主要的临床表现为发育落后智力低下、肌张力异常、面容异常、骨骼畸形等。在人类细胞中敲除SON后发现细胞迁移相关基因、代谢相关基因以及线粒体功能相关基因等均发生了显著的改变7-8。模式动物研究发现，在斑马鱼中敲除SON基因后，斑马鱼表现出发育迟缓、骨骼畸形等症状与ZTTK综合征表型相似1；在小鼠模型中敲除SON亦有ZTTK相似的表现9。本研究中的3例患儿临床表现为面容异常、发育落后、智力低下、
16、小头畸形、肌张力异常；手关节异常或足外翻，肾盂肾炎、隐睾以及颅缝早闭等症状。其中两例（P1和P3）患儿头颅MRI可见脑沟增宽、脑发育不良等异常；此外例1存在听力异常。遗传学检测发现 3 例患儿均存在 SON 基因变异，例1存在错义变异，例2和3存在移码变异，结合ACMG指南结合患者的临床表现，3例患儿诊断为SON基因异常导致的ZTTK综合征。目前ZTTK综合征患者尚无有效的治疗方法，临床均采取对症治疗，比如语言康复训练、骨骼校正以及抗癫痫 治疗等。以“SON基因”以及“SON gene”为关键词检索中国知网、万方医学数据库、PubMed、Decipher、HGMD等数据库，其中国内数据库未见ZTTK综合征患者报道，PubMed 数据库共检索到到 51 例ZTTK综合征患者，中文期刊数据库检索到1例患 者1-4,10-15，Decipher数据库收录9例患者。其主要的临床表现依次为发育迟缓及智力低下（100%）、面容异常（93.3%）、头颅MRI异常（84.3%）以及66.7%的患者存在眼睛或视力的异常；约50%的患者存在身材矮小或者癫痫发作（图2）。目前共发现51种SON变异，主要为移