1、CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202344 2023年1月第13卷第2期综 述TACE联合靶向或免疫药物在不可切除肝癌患者治疗中的现状黄城督1张明浩1靳嵩1杨绪鹏1何坤1张雪2王志鹏1赵德信1 1.牡丹江医学院附属红旗医院介入血管科，黑龙江牡丹江157011；2.牡丹江医学院医学影像学院，黑龙江牡丹江157011 摘要 肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中国不可切除肝癌患者首次治疗最常用方案，其局限性在于瘤体坏死不彻底，受到肿瘤缺氧微环境刺激，血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生因子等分泌增加，促血管生成作用显著。分子靶
2、向药物及免疫抑制剂可以针对酪氨酸激酶受体或阻断程序性死亡受体-1，在分子层面选择性抑制或阻断相关通路，达到抗肿瘤的目的，但肿瘤对药物治疗反应率较低。TACE 联合靶向或免疫药物方案是近年来治疗不可切除肝癌的研究热点，本文对 TACE 联合靶向或免疫药物在不可切除肝癌患者治疗中的现状进行综述。关键词 肝癌；肝动脉化疗栓塞术；靶向药物；免疫抑制剂 中图分类号 R735.7；R-1 文献标识码 A 文章编号 2095-0616（2023）02-0044-05Current situation of TACE combined with targeted or immune drugs in the
3、treatment of patients with unresectable liver cancerHUANGChengdu1ZHANGMinghao1JINSong1YANGXupeng1HEKun1ZHANGXue2WANGZhipeng1ZHAODexin11.Interventional Vascular Department,Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University,Heilongjiang,Mudanjiang 157011,China;2.School of Medical Imaging,Muda
4、njiang Medical University,Heilongjiang,Mudanjiang 157011,ChinaAbstract Transcatheter arterial chemoembolization(TACE)is the most common regimen for the initial treatment of patients with unresectable liver cancer in China.Its limitation includes incomplete tumor necrosis,stimulation by tumor hypoxia
5、 microenvironment,increased secretion of vascular endothelial growth factor,fibroblast growth factor,and platelet-derived growth factor,and significant angiogenic effect.Molecular targeted drugs and immunosuppressants can selectively inhibit or block related pathways at the molecular level against t
6、yrosine kinase receptor or blocking programmed cell death receptor-1,to achieve the purpose of antitumor.However,the tumor response to drug therapy is low.The combination of TACE and targeted or immune drugs has become a hot topic in the treatment of unresectable liver cancer in recent years.This pa
7、per reviews the current status of the combination of TACE and targeted or immune drugs in the treatment of patients with unresectable liver cancer.Key words Liver cancer;Transcatheter arterial chemoembolization;Targeted drugs;Immunosuppressant 基金项目 牡丹江医学院研究生导师科研专项计划（YJSZX2022131）。通讯作者原发性肝癌是全球第六大癌症，第
8、三大癌症相关病死原因，其中最常见亚型是肝细胞癌，占75%85%1。肝癌常见于发展中国家，约 50%的病例发生在中国，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染与我国肝癌发生密切相关2。多数肝癌患者确诊时已是中晚期，失去外科手术等根治性治疗机会，其自然中位生存期仅 8 个月3。肿瘤局部治疗是不可切除肝癌患者主要治疗手段，在 50%60%的肝癌治疗中起主导作用，经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是肝癌巴塞罗那分期4推荐不可切除肝癌患者标准治疗方法。1979 年，林贵等在国内使用肝动脉栓塞术（tran
9、scatheter arterial embolization，TAE）治疗肝癌患者，开启我国肝癌介入治疗新时代，TACE 通过导管将碘油和细胞毒性药物直接输送至瘤体处从而阻断肿瘤供血，成为中国不可切除肝癌患者首次治疗最常用方案5。1TACE发展及现状至今，TACE 有两种方案，常规 TACE（conventional CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202345 2023年1月第13卷第2期综 述TACE，cTACE）手术终点是肿瘤供血分支完全阻塞可视化5，载药微球 TACE（drug-eluting bead TACE，DEB
10、-TACE）利用不可吸收栓塞微球以实现细胞毒性药物持续靶向释放6。cTACE 和 DEB-TACE 在肿瘤反应、疾病进展时间（time to progression，TTP）或总生存率（overall survival，OS）方面没有显著差异7。TACE 的局限性在于瘤体不能完全坏死，受到术后肿瘤微环境缺氧刺激，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生因子等分泌增加，促血管生成作用显著。肝细胞适应异常氧浓度诱使血窦血流逐渐动脉化，从而导致氧扩散受
11、损，上调促血管生成途径8。2靶向或免疫药物2007 年，索拉非尼作为首个晚期肝癌一线治疗药物上市。2018 年，仑伐替尼疗效在 RELFECT 试验中得到证明9，是十年来第一个在一线环境中被批准用于晚期肝癌的新药。同年，索拉菲尼-瑞戈非尼序贯治疗被证实可能延长患者的生存时间10。肝癌单药治疗客观缓解率（overall response rate，ORR）低于 10%11，联合治疗成为近年来的研究热点。研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T 方案）OS 和无进展生存期（progression-free survival，PFS）明显优于索拉非尼12。信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物也在 OS
12、 和 PSF 上展现出比索拉非尼更好的优势，其安全性可耐受且可控13。3联合治疗根据中国 原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）14，一线抗肿瘤治疗靶向及免疫药物有索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、A+T 方案以及信迪利单抗加贝伐单抗类似物；二线抗肿瘤药物用于一线系统治疗后病情发生进展的患者，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利株单抗以及替雷利珠单抗被推荐作为二线治疗。3.1TACE联合一线抗肿瘤药物3.1.1TACE 联合索拉非尼索拉非尼是一种多靶点激酶抑制剂，靶向作用于 RAF/MEK/ERK 通路和酪氨酸激酶受体达到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的双重抗肿瘤作用15。SPACE 研究主要终点为 TTP，
13、研究显示，DEB-TACE 联合索拉非尼在改善 TTP 方面没有临床意义，但研究存在不足，近 30%的患者无法进行主要终点评估，30%的患者在违反研究方法的情况下接受进一步 TACE 治疗16。TACE 2 研究认为提高欧洲肝癌患者的 PFS 并不能通过在 DEB-TACE 中加入索拉非尼实现，TACE 联合索拉非尼改善患者预后还需要进一步评估17。TACTICS 研究显示，TACE 联合索拉非尼组中位 PFS 为 25.2 个月，明显长于单一 TACE 组的13.5 个月（P=0.006）；两组 1 年和 2 年的 OS 分别为 96.2%和 82.7%、77.2%和 64.6%；故认为联合
14、治疗可以显著提高临床疗效18。基于肝癌反映评估标准19，研究中的“Process”定义为患者无法再次接受 TACE 治疗或从 TACE 中受益，研究者认为肝癌多中心发病或肝内转移是一种自然的肿瘤生物学现象，新的肝内病变不代表疾病发生进展。因此，TACTICS 患者治疗时间（38.7 周）明显长于 SPACE（21 周）及 TACE 2（17.1 周）。预测肝癌治疗结果的共识目前尚未统一，由于多数肝癌患者的病因与 HBV 感染有关，其预后不仅取决于实体肿瘤负担，还与肝功能下降密切相关。考虑到限制研究设计的因素，如研究终点、TACE 标准、治疗顺序等，TACE 与索拉非尼联合治疗不可切除肝癌患者的
15、临床意义还需要进一步探讨，以上研究最终数据的展示为后续的研究研究和临床推广提供了大量信息。3.1.2TACE 联合仑伐替尼仑伐替尼对 VEGF和 FGF 通路具有双重抑制作用，其发挥抗肿瘤作用关键是抑制成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1-4，是一种选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂20。LANCE 是一项肝癌术后使用 TACE 联合仑伐替尼对比单一 TACE 治疗高危复发风险患者的前瞻性队列研究，结果显示，联合治疗组患者的中位无病生存期 12.0 个月较单一 TACE 组 8.0 个月明显延长（HR=0.5，P=0.0359）21
16、。Lai 等22对比了不可切除肝癌患者应用仑伐替尼加特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗与仑伐替尼单药的疗效，三联治疗组与单药组相比，具有更长的 PFS（11.1 个月vs.5.1 个月，P 0.001）和 OS（未达到 vs.11 个月，P 0.001），表明三联疗法可以显著提高晚期肝癌患者的疗效。局部治疗联合仑伐替尼能够延长不可切除肝癌患者生存期，稳定肝功能，具有一定的临床疗效。3.1.3TACE 联合多纳非尼多纳非尼是索拉非尼的氘衍生物，可以阻断 Raf/MEK/ERK 通路信号，并抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和 血 小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）。氘化可以提高药物分子稳定性，CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202346 2023年1月第13卷第2期综 述延长半衰期，增加全身暴露，因此能减少治疗所需的药物剂量，提高患者药物耐受性23。目前尚