1、论著阿尔茨海默病患者血清 、水平与淀粉样蛋白沉积及认知功能的关系周慧敏，陈静，王御林，欧诒丹，钟纯正海南医学院附属儋州市人民医院神经内科，海南儋州 摘要：目的探讨阿尔茨海默病（）患者血清血管抑制素（）、组织金属蛋白酶抑制剂（）水平与淀粉样蛋白（）沉积及认知功能的关系。方法将 年月至 年月于该院治疗的 例 患者纳入研究作为 组，另选取同期 例体检健康者作为对照组。采用酶联免疫吸附法检测血清 、水平。采用 相关分析 患者血清 、水平与 、总 （）、磷酸化 （）水平和简易精神状态检查表（）评分的相关性，绘制受试者工作特征（）曲线分析血清 、水平对 的诊断价值。结果 组血清 、水平均低于对照组，差异有
2、统计学意义（）。相关分析显示：患者血清 、水平与 水平（、，）及 评分（、，）均呈负相关，与 水平呈正相关（、，），与 、水平无明显的相关性（）。曲线分析显示，血清 、水平单项及联合用于 诊断的曲线下面积（）分别为 、，灵敏度分别为 、，特异度分别为 、。血清 、水平联合用于 诊断的 大于二者单项用于 诊断（）。结论血清 、水平降低与 患者认知功能下降和沉积有关，可作为 诊断的辅助指标，而且血清 、水平联合检测有助于提升对 的诊断效能。关键词：阿尔茨海默病；血管生成；血管抑制素；组织金属蛋白酶抑制剂；淀粉样蛋白 ：中图法分类号：文章编号：（）文献标志码：，：（），（）（）（），（），（），（）
3、（）（）（）（，）（，），（，），（）国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，基金项目：海南省卫生健康行业科研项目（）。作者简介：周慧敏，女，主治医师，主要从事神经病学的相关研究。通信作者，：。，（），：；阿尔茨海默病（）是以精神行为异常、认知功能障碍、社会生活功能减退等为主要临床特征的神经退行性疾病，是老年人群失能的重要原因之一。目前 的致病机制尚未阐明，近年来越来越多证据表明，异常血管生成和抗血管生成过程的破坏参与了 的发生、发展过程。血管抑制素（）是一种血管抑制因子，能通过抑制内皮细胞增殖发挥抗血管生成作用。近期的一项大规模血浆蛋白质组学分析显示，与痴呆风险相关。组织金属蛋白酶抑制剂（）是一
4、种基质金属蛋白酶（）抑制剂，能通过与血管内皮生长因子受体（）相互作用参 与 血 管 生 成 过 程。有 研 究 报 道，、参与 患者血管生成过程。目前关于 、与 生物标志物间的关系和对 的诊断价值研究较少，本研究对此进行了研究，以期为临床防治 提供参考依据。资料与方法一般资料将 年月至 年月本院收治的 例 患者纳入研究作为 组，男 例、女 例，年龄 岁、平均（）岁，体质量指数 、平均（），文化程度：高中及以上 例、初中及以下 例。纳入标准：（）符合 阿尔茨海默病诊治指南 诊断标准；（）初诊，入院前未接受 相关治疗；（）患者或家属知情并签署同意书。排除标准：（）合并帕金森病、精神分裂症、人格障碍
5、等其他精神疾病；（）年龄 岁；（）有严重躯体疾病；（）有颅脑外伤、脑血管疾病等脑部损伤导致的认知功能损害；（）合并心、肝、肾等重要器官损害或免疫、造血系统损害；（）有攻击行为或自杀倾向；（）近个月内有急慢性感染。另外，选取同期 例体检健康者作为对照组，男 例、女 例；年龄 岁、平均（）岁；体质量指数 、平均（），文化程度：高中及以上 例、初中及以下 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（）。本研究经医院伦理委员会批准。方法血清指标检测收集受试者就诊或体检时空腹静脉血，离心 （半径 ），取上层血清作为检测标本，采用酶联免疫吸附法（）检 测淀粉 样 蛋 白（）、总 （）、磷 酸 化 （）、水平，检
6、测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。检测试剂盒均购自上海酶研 生物科技有限公司。认知功能评估对 纳入研究者采用 等编制的简易精神状态检查表（）评估认知功能，包括个维度共 个条目，分值为 分，得分越高认知功能越好。统计学处理采用 统计学软件进行数据分析。计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用检验；符合正态分布且方差齐的计量资料以表示，组间比较采用独立样本检验；呈非正态分布的计量资料以（，）表示，组间比较采用 检验；采用 相关分析 患者血清 、水平与 、水平及 评分的相关性；采用受试者工作特征（）曲线分析血清 、水平对 的诊断价值，曲线下面积（）的比较采用 检验；为差异有统计学意义。结果 两 组
7、 血 清 、水平及 评分比较 组血清、水平及 评分均高于对照组（），血清 、水平均低于对照组（）。见表。患者血清 、水平与、水平及 评分的相关性 相 关 分 析 显 示：患 者 血 清 、水 平 与 水 平（、，）及 评 分（、，）均呈负相关，与 水平呈正相关（、，）；血清 、水平 与 、水 平 无 明 显 相 关 性（）。见表。国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，表两组血清 、水平及 评分比较检测指标 组（）对照组（）（，）（，）（，）（，）（，），（，）（，）（，）评分（，），分 （，）（，）表 患者血清 、水平与、水平和 评分的相关性指标 评分 注：表示采用 相关分析，其余指标采用 相关
8、分析。血清 、水平对 的诊断价值分析 曲线分析显示：血清 、水平单项及联合 用 于 诊 断 的 分 别 为 、，血清 、水平联合用于 诊断的 大于二者单项用于 诊断（、，均）。见表、图。图血清 、水平单项及联合用于 诊断的 曲线表血清 、水平单项及联合用于 诊断的价值指标 截断值灵敏度（）特异度（）约登指数 二者联合 注：表示该项无数据。讨论 是痴呆最常见的病因，年的统计数据显示，我国 岁人群中痴呆患者约有 万例，其中 患者 万例，预计到 年我国 患者将增加至 万例，每年治疗费用将增加至 亿元人民币，将给社会和经济带来压力。随着石杉碱甲、多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂单药或联合美金刚等谷氨酸受体拮抗
9、剂的应用，患者临床症状得以改善，但由于 发病机制尚未阐明，现有的药物临床获益有限，尚不能有效阻止或延缓 的药物。因此，探讨 的发生、发展机制是目前研究的热点。目前的研究认为，错误折叠于大脑中沉积形成的淀粉样蛋白斑块（老年斑）和过度磷酸化 蛋白导致的神经纤维纠缠是 的两大病理特点。、是人体内最常见的两个亚型，患者 降低和 升高反映脑内淀粉样蛋白沉积。是 蛋白的磷酸化形式之一，反映血液中 蛋白聚集情况，患者血清 、水平升高反映 蛋白过度磷酸化。本 研 究 中，组 血 清 、水平高于对照组，水平低于对照组，符合 患者的病理特征。有研究发现，血管生成障碍可能是 发生的重要环节，脑血管生成对大脑功能至关
10、重要，异常血管生成和抗血管生成过程的破坏会降低大脑血管对老年斑等有毒物质的清除能力，并使更多有毒物质积累，导致大脑血管持续破坏，促进 发生、发展。是一种从纤溶酶原裂解而来的内源性血管生成抑制剂，可通过负反馈稳态过程阻断新血管的生长，因此 被认为是限制血管生成的稳国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，态机制。在大鼠 模型中，注射 能减少小胶质细胞增多症和增加神经元活力，体育锻炼能通过调节 水平改善 大鼠模型的认知障碍，但血液中 与 的关系尚不明确。本研究结果显示，患者血清 水平明显降低，并与 水平呈负相关，与 水平呈正相关，这提示 患者血清 水平降低可能与脑内 沉积有关。分析原因：作为抑制血管生成
11、的重要因子，其表达降低可导致 患者脑内血管生成和血管抑制间平衡破坏，导致对 沉积等有毒物质清除能力减弱，进而参与 发生。最近一项研究也表明，抗血管生成的抗癌药物阿西替尼能靶向促血管生成途径，抑制 小鼠脑血管生成并维持血脑屏障完整性，改善 小鼠脑内 沉积。蛋白过度磷酸化导致的 患者神经纤维纠缠发生于微管系统。而 直接作用于脑血管，这也解释了 患者血清 水平与 、水平无明显相关性的原因。是一组含有 的蛋白水解酶，几乎能降解细胞外基质中的各种成分，在组织生长、创伤修复、免疫应答等过程中发挥作用。有研究认为，可能在神经系统中发挥重要作用，、可 能 参 与 病 理 生 理 过 程。作为的天然抑制剂，能与
12、单个形成阻断活性位点的复合物，抑制介导的蛋白水解，但其否能通过抑制活性参与 的发生、发展过程还有待探讨。是血管内皮细胞的特异性有丝分裂原，能结合血管内皮生长因子启动信号级联，刺 激 血 管 生 成。与 和 相互作用时能抑制二者介导的促血管生成效应。既往研究表明，参与 患者血管生成过程。上述研究均提示 可能与 有关。然而血液中 与 的关系尚不明确。本研究结果显示，患者血清 水平明显降低，与 水平呈负相关，与 水平呈正相关，这提示 患者血清 水平降低可能与脑内沉积有关。分析原因：作为 的抑制剂，可能通过抑制参与 病理过程。研究发现，、能降解，导致脑内 沉积增加。近期研究也发现，沉积引起的脑淀粉样血
13、管病中，脑动脉中 与 表达失衡 。同时，可抑制 和 介导的促血管生成效应。因此 还可能通过抑制血管生成参 与 过 程，但 还 有 待 更 多 的 研 究 来 证 实。作用于脑血管，因此本研究中 患者血清 水平与 、水平无明显相关性。评分是临床常用的 患者认知功能评估方式，本研究中 患者 评分明显降低，提示 患者存在明显的认知功能损害，这也与 患者临床表现相符。本研究发现，患者血清 、水平与 评分呈正相关，这提示血清 、水平降低与 患者认知功能下降有关。最后本研究通过绘制 曲线评价血清 、对 的 诊 断 价 值，结 果 发 现：血 清 、水平单项及联合用于 诊断的 分别为 、，二者联合的 高于二
14、者单项用于 诊断，说明血清 、水平均能作为 诊断的辅助指标，且二者联合能提升 诊断效能。综上所述，、在 患者血清中水平降低，与 患者认知功能下降和 沉积有关，可作为 辅助诊断指标，二者联合能提升 诊断效能。本研究为单中心研究，还需进一步增加样本量进行多中心研究，同时，关于 、参与 的机制还有待进一步地研究。参考文献 国家卫生健康委办公厅阿尔茨海默病的诊疗规范（年版）全科医学临床与教育，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：中国痴呆与认知障碍写作组，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会 中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南中华医学杂志，（）：，：国际检验医
15、学杂志 年月第 卷第期 ，（）：，：，（）：，：，（）：任汝静，殷鹏，王志会，等中国阿尔茨海默病报告 诊断学理论与实践，（）：焦方阳，李薇薇，王延江，等阿尔茨海默病脑内淀粉样蛋白沉积与血液淀粉样蛋白的相关性研究 中华核医学与分子影像杂志，（）：冯枫，王圆圆，王鲁宁原发性年龄相关 蛋白病的研究进展中华神经科杂志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：何秀娟，刘青武，陈佳，等基质金属蛋白酶在慢性创面中的研究进展 医学研究杂志，（）：，：，（）：张明亮，杨宋阳，胡岚岚，等抗血管内皮生长因子受体药物在视网膜新生血管疾病治疗中的研究进展 中华眼底病杂志，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）
16、：（收稿日期：修回日期：）（上接第 页）李兴明，刘娟娟，刘建祥，等 结合 对急性缺血性脑卒中预后的评估价值卒中与神经疾病，（）：赵丽娜，翟江玉，雷明，等多时相 联合 在急性缺血性脑卒中出血性转化中的预测效能分析解放军医药杂志，（）：张哲宇，徐良额，江秉泽，等 基于 灌注成像评估侧支循环在急性缺血性脑卒中取栓前后脑梗死进展及预后评估中的应用 中华神经医学杂志，（）：匡祖颖，向姣，张新斐，等 灌注成像评价急性缺血性脑卒中患者远隔肢体缺血后适应的价值实用医学杂志，（）：，（）：，：，（）：刘良进，豆永升，曾艳妮，等 一站式 灌注成像联合 血管造影在缺血性脑卒中中的应用现代仪器与医疗，（）：金冠，马银华，刘义，等 血栓弹力图对急性缺血性脑卒中患者复发缺血的预测价值 中国老年学杂志，（）：，（）：周罗绮，赵新玲，郭虹，等前血小板碱性蛋白对急性缺血性脑卒中的诊断意义 神经损伤与功能重建，（）：（收稿日期：修回日期：）国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，