1、山东医药2023 年第 63 卷第 3 期1例原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断周元龙，李思柔，郭岩松，车立媛，刘珂良，杨季红，康明，李靖华河北大学附属医院河北大学临床医学院，河北保定071000摘要：目的总结原发性肝脏神经内分泌肿瘤（PHNEN）的有效诊断方法。方法对1例PHNEN患者的临床资料，包括临床表现、实验室检测指标（如肝功能、甲胎球蛋白）、核磁共振检查结果及病理检查结果进行回顾性分析。结果该患者间断腹痛腹胀1年，加重半个月。肝功能：-谷氨酰基转移酶281 U/L，谷丙转氨酶 383 U/L，谷草转氨酶 216 U/L，总胆红素 35.8 mol/L，直接胆红素 21.6 mol/L；肿
2、瘤标记物：甲胎蛋白 20.68 ng/mL。上腹部核磁共振提示肝左右叶交界区可见团块混杂信号灶，大部分呈长T1长T2信号灶，内壁可见类圆形稍短T1混杂T2信号灶，动脉期可见不均匀明显强化，门静脉期呈明显强化，强化范围增大，内可见分隔影，延迟期略有降低，肝胆期仍呈稍高信号，界限欠清楚，约为 6.85.6 cm，其内可见多发无强化的囊性灶。术中冰冻及术后石蜡切片均显示为PHNEN。结论病理学检查（SSTR-2、CD56、CgA、Syn、Ki-67等免疫组化指标阳性）加上影像学检查（胃肠镜、腹部CT及MRI、B 超、PET/CT 等均未发现肝外原发病灶）是确诊PHNEN的主要诊断方法。关键词：神经内
3、分泌肿瘤；肝脏神经内分泌肿瘤；肿瘤诊断doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.03.019 中图分类号：R735.7 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）03-0081-03原发性肝脏神经内分泌肿瘤（PHNEN）是一种十分罕见的肝脏原发肿瘤。近年来，全世界仅报道了大约150例患者1，但随着诊断技术的不断进步，PHNEN的发病率及患病率均呈上升趋势。PHNEN常见于中年女性，临床表现无特异性，多数临床医师对其认识相对不足，极易误诊。本研究回顾性分析了1例PHNEN患者的临床资料，并总结了其有效诊断方法，以期增加临床医生对于PHNEN的认识。1 资料
4、分析 患者男性，56岁，主因“间断腹痛腹胀 1年，加重半月”入院。既往“糜烂性胃炎”病史 3年余，口服“枸橼酸铋钾颗粒、猴头菌提取物颗粒、小柴胡颗粒、胶体果胶铋胶囊”治疗；既往1年前于当地医院行“肠息肉钳除术”，自诉术后恢复可。入院后完善血常规、葡萄糖、电解质、肾功能、凝血四项、PCT、ESR、C3、C4均正常。肝功能：-GTT 281 U/L，ALT 383 U/L，AST 216 U/L，TBil 35.8 mol/L，DBil 21.6 mol/L；肿 瘤 标 记 物：AFP 20.68 ng/mL，CA199、CA153、CA125、CEA均正常。乙肝、丙肝、甲肝、戊肝、梅毒艾滋、TO
5、RCH四项、EB病毒四项、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、自身抗体、抗核抗体谱均阴性。肝胆胰脾双肾超声提示：肝脏形态大小正常，实质回声稍致密不均匀，左内叶与右前叶之间探及囊实混合回声团块，约 4.96.85.8 cm，边界欠清，形态尚规整。考虑肝脏囊实混合性团块。上腹部CT平扫示：肝脏大小外形如常，表面光滑，各叶比例适中，肝裂无增宽，肝内胆管无扩张，肝实质可见稍低混杂密度影，CT值2637 Hu，边界不清，范围约5.76.4 cm，肝门区未见肿块影。上腹部增强CT示：肝脏体积不大，边缘光滑，肝左右叶交界区可见团块状略低密度影，动脉期可见边缘轻度强化，门静脉期呈明显强化，内可见分隔影，延迟期略
6、有降低，界限欠清楚，约为6.06.1 cm，其内可见多发无强化的囊性灶。考虑肝左右叶交界区占位。肝动脉、肝静脉、门静脉成像未见明确异常。上腹部核磁平扫+增强+MRCP（DWI）示：肝脏体积不大，边缘光滑，肝左右叶交界区可见团块混杂信号灶，大部分呈长T1长T2信号灶，内壁可见类圆形稍短T1混杂T2信号灶，动脉期可见不均匀明显强化，门静脉期呈明显强化，强化范围增大，内可见分隔影，延迟期略有降低，肝胆期仍呈稍高信号，界限欠清楚，约为6.85.6 cm，其内可见多发无强化的囊性灶。考虑肝腺瘤伴出血可能性大，恶性不除外。胃镜示：慢性胃炎伴糜烂，HP（-）。肠镜示：结肠憩室。胃窦病理结果示：（胃窦）黏膜呈
7、慢性炎，杂少许炎性坏死物。根据以上实验室化验及检查等相关结果，经本科全科医师讨论后，考虑肝占位性病变，不除外肝脏恶性肿瘤可能，建议穿刺进一步明确诊断，家属拒绝穿刺基金项目：政府资助临床医学优秀人才培养项目（361007）。通信作者：李靖华（E-mail：）81山东医药2023 年第 63 卷第 3 期并要求行手术治疗，完善术前相关检查，全麻下行腹腔镜肝部分切除术。术中见：肝右叶膈面可见一大小约 6.0 cm6.0 cm 的肿物团块，硬度适中，边界可，切除过程中可见肿物包膜完整，与周围肝脏界限清楚，遂沿肿物包膜剥除肿物，并切除部分肝组织。手术过程顺利，术中冰冻病理结果：（肝肿物）肿瘤性病变，冰冻
8、切片考虑为低度恶性，神经内分泌肿瘤待除外。细胞学检查结果：查见异型细胞。术后病理结果：（肝肿物）肝神经内分泌肿瘤（G1），核分裂2/10 HPF，肿瘤最大直径约6.3 cm，侵及肝脏被膜；肝脏断端未见肿瘤。SSTR-2（3+）、CK（+）、CK19（部分+）、Heppar1（-）、Glypican-3（-）、Arg-1（-）、CD56（+）、嗜铬粒素A（CgA）（+）、Syn（+）、Ki-67（2%+）。术后患者恢复良好，请肿瘤内科会诊探讨下一步治疗方案，建议其上级医院进一步查68Ga以明确下一步治疗敏感的靶标，患者家属拒绝后自动出院，失去随访。2 讨论 神经内分泌肿瘤是起源于肽能神经元和神经
9、内分泌细胞的一组异质性肿瘤，可发生在全身各个器官和组织，由于消化道分布多种神经内分泌细胞，故消化系统的神经内分泌肿瘤最为常见，其在消化系统依次好发于直肠、小肠、胰腺、胃，大多数患者确诊时已经转移，肝脏、淋巴结及骨骼是其转移的常见部位。原发于肝脏的神经内分泌肿瘤极其罕见2，大约仅占所有神经内分泌肿瘤的0.3%1。PHNEN的临床表现及影像学检查缺乏特异性，术前诊断较困难，常常需要与原发性肝癌、肝血管瘤、转移性肿瘤等相鉴别，其最终确诊主要依据：病理及免疫组织化学检查符合神经内分泌肿瘤；肝外原发病灶经过一系列影像学检查，包括胃肠镜、腹部 CT 及MRI、B 超、PET/CT 等，均未发现肝外原发病灶
10、。由于肝脏病变大多为转移性病变 3，因此鉴别肝脏原发病变及转移性病变就显得尤为重要。该患者入院后完善腹部B超、CT、MRI等相关影像学检查，均未发现其他部位占位，故可排除肝脏转移性病变可能。加之其 SSTR-2、CD56、CgA、Syn等免疫组化指标均显示阳性，所以最终确诊为 PHNEN。PHNEN的临床表现多为上腹不适、黄疸、右上腹包块、体质量下降和腹泻等非特异性症状，主要由于肿瘤本身或压迫邻近脏器所引起，仅少部分患者出现类癌综合征表现，如发作性腹泻、皮肤潮红、高血糖和心律失常等，其原因可能是虽然在细胞水平存在神经内分泌产物，但其数量不足或质量缺陷，通常不能激活靶器官而发挥生物学作用。可分泌
11、激素并导致临床症状的神经内分泌肿瘤为功能性神经内分泌肿瘤，PHNEN与其他部位的神经内分泌肿瘤不同，其一般属于无功能性肿瘤，不会出现类癌综合征，常常因肿瘤生长过大出现腹痛、腹胀、压迫胆管导致梗阻性黄疸或转移而出现相应症状就诊。有文献4报道称，68Ga-DOTATATE PET/CT 已经发展成为评估PHNEN的一种有前途的影像学工具，其灵敏度可高达96%。针对此例患者，相关影像学检查包括CT、MRI等均未明确提示神经内分泌肿瘤，术前核磁共振考虑肝腺瘤伴出血可能，恶性不除外，加之该患者AFP较正常值偏高，这就使得我们不得不考虑肝癌的可能。陈超等5指出，PHNEN为肝动脉供血，血供丰富，其强化方式
12、有三种：快进快出型：动脉期明显强化，门脉期及延迟期退出。一般认为此强化方式与肿瘤细胞分泌血管活性物质，从而导致肿瘤血管增生有关；慢进慢出型：动脉期边缘强化或无强化，门脉期及延迟期逐渐向内填充；混合型：动脉期不均匀强化，门脉期及延迟期呈持续强化。根据本例患者相关影像学检查，考虑其为慢进慢出型，这与肝细胞癌典型的影像学快进快出特点相悖，进一步为术前排除肝癌诊断提供了可能。患者腹痛腹胀1年，因其有“糜烂性胃炎”的既往病史，故过去1年期间均以“胃炎”方向口服药物治疗，半个月以来症状加重后于我院查腹部CT发现肝脏肿物进而住院治疗。入院后完善胃镜等相关检查，除外了胃癌转移等相关疾病。查阅相关文献6得知，血
13、清异常凝血酶原检测（PIVKA-）联合AFP的检测对于肝癌的早期诊断具有很大意义，术前笔者并未对该患者进行PIVKA-的检测，提示在没有充分证据确诊的前提下，术前可进行PIVKA-检测。鉴于术前不能明确诊断，肝脏穿刺明确病理导致针道转移的风险又高，患者家属考虑后拒绝穿刺明确病理，我们选择术中冰冻的方式来协助诊断。术中冰冻及术后石蜡切片均提示为PHNEN，依据2019年第五版 世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类 7及 AJCC第八版胃肠胰神经内分泌肿瘤分期 8-9，可将神经内分泌肿瘤分为分化良好的神经内分泌瘤（NET）、相对分化较差的神经内分泌癌（NEC）以及同时具有腺癌和神经内分泌肿瘤两种
14、成分的混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（MiNENs），该患者核分裂2/10HPF，Ki-67（2%+），故此诊断为低级别神经内分泌瘤G1。CgA对神经内分泌肿瘤诊断的特异度及灵敏度82山东医药2023 年第 63 卷第 3 期均为60%90%10，为神经内分泌肿瘤必不可少的标志物。中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2011版）11及 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2020版）12指出，大多数神经内分泌肿瘤细胞存在生长抑素受体，尤其是生长抑素受体2（SSTR-2），本例患者SSTR-2（3+），这为患者术后应用生长抑素类似物（如奥曲肽）提供了证据。一项涉及 35 例肝脏神经内分泌肿
15、瘤的临床病理分析研究13指出，高表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤，生长抑素类似物奥曲肽是一线治疗的选择，特别是对于体积较小、侵袭性较低的肿瘤。外科手术切除是治疗神经内分泌肿瘤 G1 和 G2 原发病灶的首选方法，术前评估应包括肿瘤大小、非特异性症状、内分泌功能、原发灶位置及局部侵袭情况等。肝叶切除术是治疗肝脏神经内分泌肿瘤最有效的治疗方式，部分病例经手术切除可完全治愈，预后良好。有研究1发现，70%85%的 PHNEN 患者可行手术切除，根治性手术达到R0切除的患者，其10年生存率可达70%。该患者虽术前未能明确其为神经内分泌肿瘤，但依据术中冰冻结果所采取的肝部分R0切除符合肝脏神经内分泌肿瘤
16、的治疗方式。鉴于目前PHNEN的相关病例甚少，第一步采取手术方式后，其后续治疗只能参照胃肠胰神经内分泌肿瘤的疗法 10，可考虑：应用 CAPTEM 疗法，即卡培他滨（1.5 g，每天 2 次，第 114 天）+替莫唑胺胶囊（350 mg，每天1次，第1014天）；应用TKI药物抗肿瘤血管生成，即酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索凡替尼等。胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（2020版）指出 10，高分化的NET即使发生远处转移，其生存期仍可较长，行根治性手术的患者总生存期多可达到510年，甚至更长。这表明，对于本例患者，在其已经完全达到RO切除的基础上，加上术后辅助化疗或靶向治疗等方式，其总生存期定会达到一个理想的状态。总之，神经内分泌肿瘤是一组异质性肿瘤，其可发生于全身任何器官和组织，PHNEN 是极其罕见的，其临床表现及影像学检查多缺乏特异性，常常因肿瘤生长过大出现腹痛、腹胀、压迫胆管导致梗阻性黄疸或转移而出现相应症状来就诊。PHNEN术前常需与肝脏其他良恶性肿瘤及转移瘤相鉴别，病理学检查加上影像学检查是确诊本病的主要依据。外科手术切除是治疗早期PHNEN患者的首选治疗手段，后续对于 SS