1、，.，（）：.，.，.，（）：.（），.：.，.，.，（）：.，.，（）：.，.，（）：.，.：.，：.丙戊酸血药浓度监测结果及影响因素分析林 晶，卢婷婷（福建医科大学附属闽东医院药剂科，福建宁德）摘要：目的分析我院住院患者丙戊酸（，）血药浓度测定结果及其影响因素，为临床的合理用药提供参考。方法收集我院 年住院期间进行丙戊酸血药浓度监测的患者共 例，采用单因素分析和多重线性回归方法，探讨年龄、性别、体重、肝功能、血肌酐、白蛋白、剂型及合并用药等因素与 血药浓度 剂量比（，以“”表示）的相关性。结果单因素分析结果提示年龄、性别、体重、剂型、是否合并使用头孢哌酮舒巴坦、是否合并使用脱水药与 的 均
2、有相关性，而多因素分析仅保留了性别、剂型两个为独立因素。结论 的血药浓度影响因素比较多，在临床使用过程当中需根据患者的具体情况个体化用药，同时临床药师也需加强对患者的用药教育，增加患者用药依从性。关键词：丙戊酸；血药浓度；影响因素中图分类号：.文献标识码：文章编号：（）作者简介：林 晶，女（.）。学历：本科。职称：主管药师。从事临床药学、化学用药基因检测、血药浓度监测等工作。，（，）：（）.（，“”），.，.，海峡药学 年 第 卷 第 期 .，.：；丙戊酸（，）为传统的广谱抗癫痫药物，对各种类型的癫痫均有很好的疗效，为癫痫一线治疗药物，同时也广泛应用于神经外科颅脑疾病的癫痫预防。生物利用度为
3、，血浆蛋白结合率为 ，主要在肝脏中代谢，经肾脏排泄。由于患者生理状态各不相同，治疗剂量和疗效存在个体差异，血药浓度过低可能导致无法达到理想的临床疗效，但血药浓度过高又可能导致肝毒性、神经系统不良反应等。因此，对 进行血药浓度监测，实施个体化给药十分重要。本文通过收集 年在我院住院期间进行 血药浓度监测病例共 例，对 血药浓度监测结果进行分析，旨在为临床 的使用提供更科学的个体化用药参考。根据相关文献报道，血药浓度与多重因素相关，包括剂量、剂型等药物因素、患者年龄、体质量、肝肾功能等生理病理因素、代谢遗传因素、药物相互作用及治疗依从性等。在多个影响因素当中，的服用剂量对血药浓度的影响是最直观的。
4、故本研究为排除剂量的影响，以 的剂量校正浓度即稳态血药谷浓度 剂量比（，以“”表示）作为标准，考察其他因素对 的影响。资料和方法.一般资料 收集我院 至 年期间有服用 并进行 血药浓度监测的住院病例，记录患者的性别、年龄、体重、肝功能、血肌酐、白蛋白、日剂量、剂型以及合并用药情况（头孢哌酮舒巴坦、甘露醇）等数据，并计算 值。纳入标准：在我院住院期间服用，采集血样测定 血药浓度时，药物达稳态浓度，即同一剂量连续使用至少达 。排除标准：药物浓度未达稳态，连续使用同一剂量 天；无法确定浓度是否达稳态或依从性差的病例；用药方法不恰当，如 缓释片研碎鼻饲；合并使用已明确能显著影响 的血药浓度的药物，如美
5、罗培南等碳青霉烯类药物、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平等药物的病例；伴发严重全身性疾病，如肝肾功能衰竭、循环衰竭等。.药品、试剂及检测仪器药品：丙戊酸钠缓释片（商品名：德巴金，规格：.片）；丙戊酸钠口服溶液（商品名：德巴金，规格：）；注射用丙戊酸钠（商品名：比清，规格：.）。试剂：丙戊酸检测试剂盒、丙戊酸校准品（西门子医学诊断有限公司）；三水平治疗药物监测质控物（伯乐实验有限公司，批号：）。检测仪器：血药浓度检测仪（德国西门子公司）。.血清样本的采集与血药浓度测定 半衰期 ，儿童通常更短；口服剂型 服药 达稳态血药浓度，静脉剂型 注射几分钟即可达稳态浓度，因此建议患者连续使用 至少达 天以上，于次
6、日清晨用药前，使用 抗凝管采集静脉血 ，以 转速离心 ，取上层血浆，采用酶放大免疫法测定 稳态谷浓度。我院设置 有效血药浓度参考范围为 。.统计学处理方法 采用 录入数据，导入 .统计学软件进行数据处理。计数资料采用率（）来统计描述，符合正态分布的计量资料采用均数 标准差（）来统计描述。采用单因素分析及多重线性回归分析方法探究 血药浓度的影响因素。经正态性检验，的 比值不服从正态分布，对其进行对数转换后服从正态分布，因此以 对数值作为新的因变量，其中单因素分析：对于定量变量，如年龄、体重、血肌酐、白蛋白采用 相关分析；对于分类变量，如性别、肝功能、剂型以及合并用药等因素等采用 检验或者 检验。
7、结果均以 .为具有统计学意义。表 基本情况统计基本情况统计描述（或（）性别（男 女）例（.）（.）平均年龄 岁.平均日剂量 .平均血药浓度 .剂型（注射 缓释片 口服溶液）例肝功能（正常 轻度损害 中度损害）例平均肌酐 .平均血清白蛋白 .联合脱水降颅压药物（是 否）例联合头孢哌酮舒巴坦（是 否）例平均体重（）.注：肝功能评价方式（正常：，；轻度损害：或 ；中度损害：或 大于 ；严重肝功能损害未纳入本研究）。平均体重纳入病例数为 例。结果.基本情况 年纳入本研究病例数共 例，年龄范围为 月 岁，平均年龄为（.）岁，其中男 例（占.），女 例（占.）。一般资料统计情况详见表。.血药浓度分布情况
8、将收集的 例病例，按 血药浓度测定结果分为三组，即：、.、，推荐治疗窗浓度为 ，将监测浓度结果在此范围内的列为达标组，浓度低于该范围下限的列为未达标组（如表）。血药浓度总达标率为.（），男性患者 血药浓度达标率.（），女性患者 血药浓度达标率.（），超出推荐浓度范围的占比为.（），未达标率为.（）。血药浓度未达标人群中，男性比例高于女性，占比分别为.（）、.（）。男性患者相比浓度未达标组、达标组，超浓度范围组日剂量有显著差异，.，而未达标组与达标组之间日剂量无显著差异；女性患者未达标组、达标组、超浓度范围组相比，平均日剂量均有显著差异，.。表 血药浓度分布情况浓度分组（）例数（）性别 例男 女
9、平均日剂量（）平均谷浓度（）男女男女（.）.（.）.（.）.注：与血药浓度未达标组相比，.；与血药浓度达标组相比，.。.血药浓度影响因素分析.单因素分析：对性别、年龄、体重、肝功能、血肌酐、白蛋白、剂型以及是否合并使用药物（头孢哌酮舒巴坦、脱水药）等因素与 的 对数值进行单因素分析，结果显示年龄、体重、性别、剂型、血肌酐、白蛋白、是否合并使用脱水药、是否合并使用头孢哌酮舒巴坦与 的 对数值具有统计学相关性，值均.，而肝功能与 的 对数值的相关性无统计学意义（.）。如表、表 所示。表 单因素分析结果之一项目例数相关系数 年龄（岁）.血肌酐（）.白蛋白（）.体重（）.表 单因素分析结果之二项目分组
10、 对数值（）检验统计量 性别男.女.剂型注射剂.缓释片.溶液剂.肝功能正常.轻度损伤.中度损伤.是否合并使用脱水药是.否.是否合并使用头孢哌酮钠舒巴坦钠是.否.注：.，为对照组.多因素分析：将性别、年龄、剂型、血肌酐、白蛋白、是否合并使用脱水药和是否合并使用头孢哌酮舒巴坦这些变量纳入构建多因素线性回归方程。结果发现，仅性别、的剂型对 对数值的影响具有统计学意义，相对于女性而言，男性的血药浓度要更低（.，.）；相对于 的注射剂剂型，缓释剂型和口服溶液剂对 对数值的影响均具有统计学意义（.，.；.，.）。故性别和 的剂型均为 的 对数值的独立影响因素。多因素分析结果见表。表 多重线性回归分析结果变
11、量 值标准误 值 值 的 置信区间性别.（.）剂型（缓释片）.剂型（口服溶液）.女性为对照组，注射剂为对照组 讨论根据癫痫病诊疗指南，有效治疗血药浓度参考范围为 。的血药浓度在达标浓度（即：）内，对大多数患者而言能够达到很好的疗效。李永生等对 血药浓度与临床疗效及安全性进行研究，结果显示，浓度达标组总有效率和安全性最佳。因此，对 进行血药浓度监测，可以及时根据浓度结果来调整用药剂量，避免因长期血药浓度过低而影响疗效或因血药浓度过高而产生不良反应。血药浓度受多重因素的影响，日剂量对血药浓度的影响也是比较显著的。从表 可见，超浓度范围组的平均日剂量与未达标组、达标组相比较，具有显著差异（.），与多
12、项研究，结果相似，说明 日剂量是血药浓度比较明确的影响因素之一。本研究将对浓度影响最直观的用药剂量用 值进行校正，以消除剂量因素的影响，考察性别、年龄、体重、剂型等因素与 的相关性。通过单因素分析，提示性别、年龄、体重、的剂型、血肌酐、白蛋白、是否合并使用脱水药和是否合并使用头孢哌酮舒巴坦均有潜在相关性，将这些变量纳入多因素线性回归方程发现，仅性别、的剂型为独立的影响因素。本研究中，女性患者的平均血药谷浓度为（.）对数值矫正后数值（.），高于男性患者（.）校正值.），具有统计学意义（.），这与段坤坤等的研海峡药学 年 第 卷 第 期究结果一致。有研究认为，葡萄糖醛酸化是 代谢途径之一，女性 葡
13、萄糖醛酸基转移酶活性较低，考虑 的血药浓度在性别上的差异主要与葡萄糖醛酸转移酶活性的男女差异相关；也有研究认为，性别对药物的分布、代谢、排泄等方面均有影响，一般情况下，与女性相比较，男性体重较重，分布容积大，药物清除率也较快，这些方面的不同均可能导致血药浓度的差异。但性别对 血药浓度是否有显著影响，不同文献结论不尽相同。如谢健航等的研究提示，不同性别对 血药浓度无明显影响。除了性别因素，本研究发现，的剂型对血药浓度也存在显著影响。同一药物不同剂型在人体中的药代动力学都会有所不同，可能会对稳态血药谷浓度产生影响。本研究中，经剂量校正后的血药浓度（即 值）口服溶液剂型 缓释剂型 注射剂型，以注射剂
14、型为对照组，缓释剂型、口服溶液剂型 值均存在显著差异。理论上，缓释剂型由于工艺上的特殊性，减少了药物在体内的峰谷浓度波动，相对于注射剂型、普通片剂或者口服溶液剂来说，血药浓度较为平稳。本研究中，缓释片的平均 比值高于注射剂，符合药代动力学的规律；但 口服溶液的 值高于缓释片及注射剂，可能由于纳入的病例中服用口服溶液剂的患者中 （）为儿童，儿童 值较成人高，故平均 值也偏高，造成结果的偏倚。本研究在多因素分析中剔除了年龄、血肌酐、白蛋白、合并用药（头孢哌酮舒巴坦、脱水药）等因素对 血药浓度的影响，笔者认为，由于存在以下局限性，也可能对统计分析结果造成偏倚：纳入样本量偏小；由于住院患者半数以上均以
15、平车或轮椅入院，纳入研究的病例体重信息缺失较多，在单因素中提取了 份患者的体重对其相关性进行分析，提示体重对血药浓度影响是有潜在相关性的，但由于信息缺失，无法将该因素纳入多因素的分析，结果存在一定程度的影响；回顾性分析，往往无法准确地判断患者的用药依从性，而患者的用药依从性也是很重要的影响因素之一，尤其是血药浓度不达标的患者。综上所述，在临床使用过程中，多重因素均可能影响其血药浓度，故对于长期服用 的患者建议定期监测血药浓度，根据患者具体情况个体化用药，同时，临床药师也需加强用药教育，以提高患者的用药依从性。参考文献刘春河，邓莉，赵瑛，等.年我院 例患者的丙戊酸钠血药浓度监测结果分析.中国药房
16、，（）：.彭清萍，宋沧桑，李兴德，等.丙戊酸治疗药物监测研究进展.药物评价研究，（）：.陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学（第 版）.北京：人民卫生出版社，：.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南.癫痫病分册（修订版）.北京：人民卫生出版社，：.李永生，周彦兵，冯英，等.观察并分析丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫的治疗效果和不良反应之间的关系.临床医药文献电子杂志，（）：.谢健航.例癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度监测及影响因素分析.中国处方药，（）：.赖远花，黄巧玉，梁燕锦，等.基于多元线性回归的癫痫患儿丙戊酸血药浓度影响因素分析.儿科药学杂志，（）：.段坤坤，朵德龙，赵 妮，等.神经外科颅脑疾病患者丙戊酸钠血药浓度监测结果的影响因素分析.中国处方药，（）：.，.，：.邓鸣，李敬来，等.性别对药动学和药效学影响的研究进展.中国药学杂志，（）：.李颖，李翔，等.丙戊酸血药浓度监测与用药监护.中国医院药学杂志，（）：.作者简介：薛 军，男（.）。学历：本科。职称：主管药师。研究方向：药理学。基金项目：年莆田学院校内科研项目（项目编号）药物经济学长效和短效粒细胞集落刺激因子预防化疗相关中性粒细胞减少症的成本效果分析