1、1 第九章 缓、控释制剂缓、控释制剂 2 本章学习要求：掌握缓(控)释制剂的概念和特点。掌握缓(控)释制剂的释药原理及方法。了解缓(控)释制剂的处方和制备工艺。掌握缓(控)释制剂的处方设计和体内外评价方法。3 教学内容 第一节 概述 第二节 口服定时和定位释药系统 第三节 靶向制剂 4 第一节 概述 5 一、概述（一一）、有关缓释及控释制剂的概念有关缓释及控释制剂的概念 1、中国药典中国药典2005年版的定义年版的定义 系指在规定释放介质中系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释按要求缓慢地非恒速释放药物放药物，其与相应的普通制剂比较其与相应的普通制剂比较，给药频率比给药频率比普通制剂减少一
2、半或给药频率比普通制剂有所减普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少少，且能显著增加患者的顺应性的制剂且能显著增加患者的顺应性的制剂。6 控释制剂控释制剂(controlled release preparation)：系指在：系指在规定释放介质中规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速按要求缓慢地恒速或接近恒速释放释放，其与相应的普通制剂比较其与相应的普通制剂比较，给药频率比普给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患且能显著增加患者的顺应性的制剂者的顺应性的制剂
3、。7 缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出缓释制剂从释药速率曲线图中至少选出3个取个取样时间点，第一点开始样时间点，第一点开始0.52小时的取样时间小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间点，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取的取样时间点，用于确定释药特性；最后的取样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此样时间点，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。控释制剂除以上控释制剂除以上3点外，还应增加点外，还应增加2个取样时间个取样时间点。此点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放
4、点可用于表征体外控释制剂药物释放度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。度。释放百分率的范围应小于缓释制剂。8 2、USP26版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义 缓释缓释(sustained release)、控释控释(controlled release)、长效长效(prolonged release)等视同延释等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。病人服药顺应性或治疗效果的制剂。9 调释调释(modified release)制剂是药物释
5、放时间或释制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂调释制剂包括延释制剂或迟释制剂(delayed release)，后者即通常意义上的肠溶制剂后者即通常意义上的肠溶制剂。10 11 二 缓(控)释制剂的释药原理和方法 释药原理 缓(控)释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂。药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换。12 假设固体表面药物浓度为
6、饱和浓度Cs，溶液主体中药物浓度为C，药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，药物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述:dC/dt=KS(Cs-C),式中，K溶出常数(K=D/V)，D药物扩散系数，扩散层边界厚度，V溶出介质的量，S溶出界面的面积。在漏槽条件下，C0：dC/dt=KSCs 1 溶出原理 13 根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用，具体方法有：1)、制成溶解度小的盐或酯，如青霉素普鲁卡因盐、睾丸素丙酯。2)、与高分子化合物生成难溶性盐，如鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐。3)、控制粒
7、子大小，药物的表面积减小，溶出速度减慢。14 以扩散为主的缓、控制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。2 扩散原理 15 1)药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：(1)、水不溶性包衣膜 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKC/L 式中，dM/dt 释放速度，A面积，D药物扩散系数，K药物在膜和囊芯之间的分配系数，C膜内外浓度差，L包衣层厚度。释放过程可接近零级过程(若A、D、K、C、L恒定)或是非零级过程(若A、D、K、C、L中有一个或多个变化)。16(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度
8、：dM/dt=ADC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、C、L恒定)。17(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：Q=DS(p(2A-Sp)t1/2 式中，Q单位面积在t时间的释放量，D扩散系数，p骨架中的孔隙率，S药物在释放介质中的溶解度，骨架中的弯曲因素，A单位体积骨架中药物含量。18 Higuchi方程是基于：药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)；AS，即存在过量的溶质；理想的漏槽状态(sink condition)；药物颗粒比骨架小得多；D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。19 若D、S、p、A保持恒定，则Q=k
9、Ht1/2 式中，kH常数，即药物的释放量与t1/2成正比。骨架型结构中药物的释药特点是不呈零级释放。20 2)利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：(1)包衣；(2)制成微囊；(3)制成不溶性骨架片剂；(4)增加粘度以减少扩散速度；(5)制成植入剂；(6)制成乳剂。21 3 溶蚀与扩散、溶出结合 4 渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更优越。22 渗透泵型片剂结构：片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣，成为半渗透膜壳，水可渗进此膜，但药物不能。一端壳顶用适当方法(
10、如激光)开一细孔。渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压。23 水渗透进入膜内的流速:dV/dt=KA(-p)/L 式中，K膜的渗透系数，A膜的面积，L膜的厚度，渗透压差，p流体静压差。若K、A、L、p保持不变，则dV/dt=K 24 药物通过细孔的释放速率：dm/dt=CsdV/dt=KCs 式中，K常数，Cs膜内药物饱和溶液浓度。只要膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物。25 5 离子交换作用 药物游离释放：树脂药物-X-树脂X-药物 树脂-药物+Y+树脂-Y+药物-X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从树脂中扩散出来。26 三、缓、控释
11、制剂的设计(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素 1、理化因素(1)剂量大小；(2)pKa、解离度和水溶性；(3)分配系数；(4)稳定性。27 2、生物因素(1)生物半衰期(t1/224h，不采用缓释剂型；t1/21h，不宜制成缓释剂型)；(2)吸收速度(释放速度必须比吸收速度慢)；(3)代谢(大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性)。28(二)缓、控释制剂的设计 1、药物的选择 缓、控释制剂一般适用于半衰期短的药物(t1/2为28h)；t1/212h的药物，一般不宜制成缓、控释制剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载有其缓释制剂
12、产品。29 其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓、控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓、控释制剂。30 2、设计要求(1)生物利用度(bioavailability)缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普遍制剂的80%120%的范围内。31(2)峰浓度与谷浓度之比 缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。32(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。33(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要
13、物质。缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。34 骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。35 亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖，chitosan)等。36 不溶性骨架材料，有乙基纤维素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋
14、酸乙烯共聚物、硅橡胶等。37 包衣膜阻滞材料：不溶性高分子材料，如EC等。肠溶性高分子材料，如醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。38 增稠剂：增稠剂是一类水溶性高分子材料，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。39 1 骨架型缓、控释制剂 1)、骨架片(1)亲水性凝胶骨架片 骨架材料：HPMC-K4M(4000 cPas)、HPMC-K15M(15000 cPas)
15、、MC(400 cPas，4000 cPas)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻酸钠等。(三)缓、控释剂型的药释类型 40(2)蜡质类骨架片 由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。制备工艺：溶剂蒸发技术；熔融技术；药物与十六醇在60混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。41(3)不溶性骨架片 骨架材料：乙基纤维素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methyl acrylate-methacrylate copolymer)等。42 2)、缓、控释颗粒(
16、微囊)压制片 3)、胃内滞留片，又称胃漂浮片 实际是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片，一般在胃内滞留达5-6h。43 4)、生物粘附片 生物粘附高分子聚合物：卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素(HPC)、CMC-Na等。44 5)、骨架型小丸 工艺：旋转滚动制丸法、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法。45 Matrix Controlled-Release 46 Matrix-type(1)Naproxen(萘普生萘普生，抗炎解热镇痛药抗炎解热镇痛药)Naproxen 750g HPMC K4M 75g Mg Stearate 8.4g water q.s 47(2)Nimodipine SR tab.Nimodipine 10.5%PVP60000 7%cros-PVP 22.6%lactose 10%Eudragit RS 10%Eudragit RL 29.5%Ca stearate 0.75%48 Methoxypromide SR pellets：Methoxypromide 30g Cohesive agents q.s EC 6g Alcohol 100ml 49 2