1、分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1论著基金项目：河北省医学科学研究课题计划（20200513）作者单位：河北北方学院附属第一医院风湿免疫科，河北，张家口 075000通信作者：罗寰，Email：CYC联合波生坦治疗结缔组织病相关肺间质病疗效及对血清KL6、TIMP1、TGF1水平的影响罗寰陈苗苗赵悦任占芬杨金良摘要 目的探究环磷酰胺（CYC）联合波生坦治疗结缔组织病相关肺间质病（CTDILD）疗效及对血清涎液化糖链抗原6（KL6）、基质金属蛋白酶组抑制因子（TIMP1）、转化生长因子 1（TGF1）水平
2、的影响。方法选择 2019 年 5 月至 2021 年 5 月河北北方医学院附属医院诊治的 96 例 CTDILD 患者为研究对象，随机分为两组，其中对照组（n=46）应用常规治疗，观察组（n=50）应用环磷酰胺联合波生坦治疗。比较两组总有效率、6 分钟步行试验（6MWT）、高分辨率 CT（HRCT）评分、肺功能指标：肺总量（TLC）、用力肺活量（FVC）、肺一氧化碳弥散量（DLCO）变化情况及血清相关指标：KL6、TGF1、TIMP1水平变化。结果治疗后，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）；治疗后，两组6 分钟步行试验（6MWT）、高分辨率 CT（HRCT）评分均低
3、于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）；治疗后，两组FVC、TLC、DLCO均明显高于治疗前，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P0.05）；治疗后，两组血清KL6、TIMP1、TGF1显著低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。结论环磷酰胺联合波生坦治疗CTDILD临床疗效满意且能显著降低患者的血清指标。关键词 环磷酰胺；波生坦；结缔组织病；肺间质病Efficacy of CYC combined with bosentan in the treatment of connective tissue diseaserelated interstit
4、ial lung disease and the effect on serum KL6，TIMP1 and TGF 1levelsLUO Huan，CHEN Miaomiao，ZHAO Yue，REN Zhanfen，YANG Jinliang（Department of Rheumatology，the First Affiliated Hospital of Hebei North University，Zhangjiakou，Hebei，China，075000）ABSTRACTObjectiveTo investigate the efficacy of cyclophosphami
5、de（CYC）combined withbosentan in the treatment of connective tissue diseaserelated interstitial lung disease（CTDILD），and the influence on serum Krebs von den Lungen6（KL6），tissue inhibitor of metalloproteinase（TIMP1）and transforming growth factor beta 1（TGF1）levels.MethodsA total of 96 patients with C
6、TDILD who were diagnosedand treated in the Affiliated Hospital of Hebei Northern Medical College from May 2019 to May 2021 were selected as the research subjects，and randomly assigned to two groups.Patients in the control group（n=46）weregiven conventional treatment，and those in the observation group
7、（n=50）were treated with CYC combined withbosentan.The total effective rate，6minute walk test（6MWT），highresolution CT（HRCT）score，pulmonaryfunction indicatorstotal lung capacity（TLC），forced vital capacity（FVC）and diffusing lung capacity forcarbon monoxide（DLCO），and serum KL6，TIMP1 and TGF1 levels were
8、 compared between the groups.ResultsThe total effective rate in the observation group was higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P0.05）.After treatment，6MWT scores and HRCT scores in the twogroups decreased，and the observation group had lower scores th
9、an the control group.The differences were sta 128DOI:10.19930/ki.jmdt.2023.01.026分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.1tistically significant（P0.05）.After treatment，FVC，TLC and DLCOin the two groups were increased，andthese indicators in the observation group were higher than
10、 those in the control group.The differences were statistically significant（P0.05）.After treatment，serum KL6，TIMP1 and TGF1 levels in the two groups weredecreased，and the levels in the observation group were significantly lower than those in the control group.Thedifferences were statistically signifi
11、cant（P0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者已签署知情同意书。1.2纳入和排除标准纳入标准：符合 CTDILD 的诊断标准7；年龄区间在2080岁。排除标准：先天性心脏病者；对本研究治疗药物过敏者；合并严重肺部疾病者；全身性感染性疾病者；中途退出者。1.3方法两组均进行西药基础治疗，注射 CYC 15 mg/kg+静脉滴注 NaCl 注射液 250 mL，每周注射一次；观察组患者在此基础上增加口服波生坦片（加 拿 大 Patheon Inc 公 司，批 准 文 号 125 mg，H20170013），62.5 mg/次，2 次/日，随服用时间增加至推荐维持剂量的 125 m
12、g/次，2 次/日。两组患者均连续治疗1个月。1.4观察指标分别于治疗前、治疗 1 个月后采集以下指标：6 分钟步行试验（6 minute walking test，6MWT）评分与高分辨率 CT（High resolution CT，HRCT）评分，其中 6MWT 评分8参照美国胸科科学会推出的6MWT 应用指南进行评分，HRCT 评分9采用国际通用的扫描积分法对患者的肺部影像进行评分，分数越低患者疗效越好；采用英国 BTL 科技有限公司 BTL08SPIRO 肺功能仪检测患者肺总量（Total Lung Capacity，TLC）、用力肺活量（ForcedVital Capacity，FV
13、C）、肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of the Lung，DLCO）；采用 ELISA 试剂盒（K9658，上海科艾博生物有限公司）检测血清中涎液化糖链抗原6（kerbs vonden lungen6，KL6）、基质金属蛋白酶组抑制因子（Tissueinhibitor of metalloproteinase1，TIMP1）、转化生长因子 1（Transforming growth factor beta 1，TGF1）。1.5疗效判定标准参照文献10进行评定疗效，其中症状积分减少95%，HRCT 检查显示肺部异常影像消失为显
14、效；症状积分减少70%，HRCT 检查显示肺部异常影像基本消失为有效；临床症状完全无改善甚至加重，HRCT 检查显示肺部依然存在大部分异常影像为无效，总有效率=（1-无效数/例数）100%。129分子诊断与治疗杂志2023年1月第15卷第1期J Mol Diagn Ther,January 2023,Vol.15No.11.6统计学方法采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计学分析。计量资料数据用（xs）表示，行t检验；计数资料数据以n（%）表示，行2和秩和检验。以P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1两组总有效率比较对照组和观察组总有效率分别为 67.39%和96.00%，观察组高于
15、对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表1。2.2两组6MWT、HRCT评分治疗后，两组患者的 6MWT、HRCT 评分均低于治疗前，观察组的 6MWT、HRCT 评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。2.3两组TLC、FVC、DLCO对比治疗后，两组患者的 TLC、FVC、DLCO与治疗前相比显著提高，且观察组与对照组相比患者的TLC、FVC、DLCO显著提高，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。2.4两组血清中KL6、TGF1、TIMP1因子的水平变化治疗后，两组患者体内血清中的KL6、TGF1、TIMP1 显著降低，且对照组与对照组相比血清中的 KL6、TG
16、F1、TIMP1 降低更明显，差异有统计学意义（P0.05）。见表4。3结果CTD 是一种常见的组织疾病，在女性中的发病率高于男性，且对患者的大部分脏器都有影响11。由于肺部结缔组织较为丰富，因此 ILD 是CTD 常见的并发症，其致病机理主要是 CTD 患者肺部炎性因子增加，逐渐引起肺间质纤维化，因此需要及时控制肺间质病变。CTDILD 是风湿科常见疾病，也是近几年大部分学者的研究重点，目前大部分治疗 CTDILD 的方法是主要应用糖皮质激素或者抗生素，但是长期使用激素、抗生素等药物可能会促进患者肺部感染，甚至会影响患者的呼吸功能，导致呼吸衰竭，大大增加患者生命危组别对照组观察组U/2值P 值n4650显效3（6.52）17（34.00）4.3940.000有效28（60.87）31（62.00）无效15（32.61）2（4.00）总有效率31（67.39）48（96.00）13.4560.001表1两组总有效率比较n（%）Table 1Comparison of the total effective rate between thetwo groupsn（%）组别对照组观察组t