1、A 型肉毒素治疗瘢痕疙瘩的疗效黄立军王瑞肖徐瑞马秉花王金基金项目:宁夏回族自治区重点研发计划一般项目(编号:2019BEG03024、2019BEG03051)作者单位:750004宁夏银川宁夏医科大学总医院激光科(黄立军，徐瑞，王金)，病理科(王瑞肖)610000四川成都西部战区空军医院皮肤科(马秉花)通信作者:王金，1049606456 qq com 摘要 目的探讨 A 型肉毒素治疗瘢痕疙瘩的疗效。方法选取 2019 年 1 月至 2021 年 9 月在宁夏医科大学总医院治疗的瘢痕疙瘩患者97 例作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为 A 型肉毒素组(采用 A 型肉毒素治疗)49 例及糖
2、皮质激素组(采用糖皮质激素治疗)48 例。治疗3 次后，比较两组疗效、复发情况及不良反应。结果A 型肉毒素组疗效(9388%)优于糖皮质激素组(7292%)，不良反应发生率(816%)低于糖皮质激素组(2917%)，差异均有统计学意义(P 005)。A 型肉毒素组复发率为204%，低于糖皮质激素组的125%，差异无统计学意义(P 005)。结论A 型肉毒素注射治疗瘢痕疙瘩临床疗效佳，且不良反应较少。关键词 A 型肉毒素;瘢痕疙瘩;疗效doi:10.3969/j.issn.1000 0399.2023.02.009瘢痕是胶原等细胞外基质沉淀、成纤维细胞增殖过度的结缔组织增生性疾病1。瘢痕不仅影响
3、美观，还会对肢体功能或者关节功能造成一定影响。瘢痕疙瘩是瘢痕的特殊类型，是创伤愈合过程中失去机体调控而过度生长的成纤维组织，其生长范围会超过原来受损的范围，瘤状生长，质地偏硬，常伴有瘙痒和疼痛的感觉。目前治疗瘢痕疙瘩的方法较多，注射糖皮质激素是治疗瘢痕增生的有效方法之一2，但容易出现色素沉着、毛细血管扩张、局部皮肤萎缩或坏死等不良反应3 4。A 型肉毒素是一种高度神经毒素药物，目前国内外多家医疗机构报道 A 型肉毒素具有抑制成纤维细胞增殖5、软化萎缩瘢痕6 的效果，但其临床疗效尚未得到证实，为此本文通过随机对照研究探讨A 型肉毒素治疗瘢痕疙瘩的疗效、复发情况及不良反应。1资料与方法1 1一般资
4、料纳入 2019 年 1 月至 2021 年 9 月在宁夏医科大学总医院治疗的瘢痕疙瘩患者 97 例为研究对象，其中男性 43 例，女性 54 例;年龄 18 65 岁，平均(35 42 7 03)岁;瘢痕面积 2 16 cm2;瘢痕部位:面颈部 23 例，前胸部 15 例，上肢 34 例，下肢 21例，腹部 4 例;病因:外伤 37 例，烧伤 19 例，手术 11例，其他原因 30 例。采用随机数字表法将患者分为 A型肉毒素组 49 例、糖皮质激素组 48 例。两组患者的年龄、性别、瘢痕面积等一般资料比较，差异均无统计学意义(P 0 05)。见表 1。表 1两组患者一般资料比较项目A 型肉毒
5、素组(n=49)糖皮质激素组(n=48)2/t 值P 值性别 例(%)0 2730 601男23(46 94)20(41 67)女26(53 06)28(58 33)年龄(岁)35 91 7 6736 72 7 520 5250 601瘢痕面积(cm2)5 27 2 065 42 2 450 3270 745部位 例(%)0 2490 618面颈部12(24 49)11(22 92)前胸部7(14 29)8(16 67)上肢17(34 69)17(35 42)下肢11(22 45)10(20 83)腹部2(4 08)2(4 17)261安徽医学第 44 卷第 2 期Anhui Medical
6、Journal2023 年 2 月续表 1项目A 型肉毒素组(n=49)糖皮质激素组(n=48)2/t 值P 值病因 例(%)0 0230 879外伤19(38 78)18(37 5)烧伤10(20 41)9(18 75)手术5(10 2)6(12 5)其他原因15(30 61)15(31 25)12纳入与排除标准纳入标准:所有患者均符合现代瘢痕学7 中瘢痕疙瘩的诊断标准;患者及家属对本研究知情同意并签署知情同意书;患者能够自主或者在指导下完成量表填写且能配合本研究者。排除标准:类固醇激素禁忌者;病灶局部皮肤破溃或者感染者;对本研究药物过敏者;严重内分泌、血液系统或合并脏器功能不全者;备孕、妊
7、娠、哺乳期者。本研究经宁夏医科大学总医院医学科研伦理审查委员会审核批准(伦理编号:2018 363)。1 3方法1 3 1A 型肉毒素组采用生理盐水 2 5 mL 与 A 型肉毒素(兰州生物制品研究所有限责任公司，100 U/支，国药准字:S10970037)混合，碘伏消毒后注射到瘢痕实质内部，局部发白肿胀为止，总量100 U/次，间隔 4 周注射 1 次，共治疗 3 次。1 3 2糖皮质激素组采用复方倍他米松(杭州默沙东制药公司，1 毫升/支，其组份为二丙酸倍他米松5 mg+倍他米松磷酸钠2 mg，国药准字:J20140160)注射治疗，碘伏消毒后注射至病变部位呈现苍白色，每次注射最大量为
8、1 支复方倍他米松，间隔 4 周注射 1 次，共治疗 3 次。1 4观察指标治疗结束后随防 3 个月，比较两组临床疗效(总有效率)、复发情况及不良反应。临床疗效8:皮肤损伤完全消退，且没有疼痛、瘙痒感，则为治愈;皮肤损伤消退高于 70%，且没有疼痛、瘙痒感，则为显效;皮肤损伤消退 30%70%，且只有部分疼痛、瘙痒感，则为好转;皮肤损伤消退不足 30%，且疼痛、瘙痒感没有消失，则为无效。总有效率=(治愈例数+显效例数+好转例数)/总例数 100%。复发情况9:如瘢痕疙瘩充血严重、质地变硬、逐渐增厚、呈持续增长状态则视为复发。于治疗前、治疗 1 次、治疗2 次及治疗 3 次后通过温哥华瘢痕量表1
9、0(vancouverscar scale，VSS)评估患者的瘢痕严重程度，VSS 包括色泽、血管分布、厚度、柔软度 4 个方面，评分标准:总分 15 分，分数越高，则瘢痕程度越严重。通过视觉模拟评分量表11(visual analogue scale，VAS)评估瘢痕疼痛程度，;VSA 评分总分为 0 10 分，0 分为无痛，10分为最痛，分数越高，表示疼痛程度越重。不良反应:主要包括紫癜、点状坏死、色素减退、色素沉着、毛细血管扩张。1 5统计学方法采用 SPSS 22 0 软件对数据进行统计分析，计数资料以例或百分比表示，采用 2检验;正态分布计量资料以 x s 表示，多组均数比较采用重复
10、测量方差分析。以 P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1两组临床疗效和复发情况比较治疗 3 次后，A型肉毒素组治疗总有效率为 93 88%，明显高于糖皮质激素组的 72 92%，差异有统计学意义(P 0 05);A 型肉毒素组复发率为 2 04%，低于糖皮质激素组的12 5%，差异无统计学意义(P 0 05)。见表 2。表 2两组临床疗效和复发情况比较组别例数治疗疗效治愈(例)显效(例)好转(例)无效(例)总有效率(%)复发情况 例(%)A 型肉毒素组49132310393 881(2 04)糖皮质激素组48310221372 926(12 50)2值6 2872 553P 值0 01
11、20 110注:为连续性校正的 2检验。2 2两组 VSS、VAS 评分比较以时间因素、组别因素以及时间因素和分组的交互作用均有统计学意义(P 005)。两组3 次治疗后的 VSS 评分、VAS 评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P 0 05)，且 A 型肉毒素组3 次治疗后的 VSS 评分、VAS 评分较激素组明显降低，差异有统计学意义(P 005)。见表3。361第 44 卷第 2 期安徽医学2023 年 2 月Anhui Medical Journal表 3两组不同时间点 VSS、VAS 评分比较(x s，分)组别例数VSS 评分治疗前治疗 1 次治疗 2 次治疗 3 次A 型肉毒
12、素组4911 08 2 275 24 0 824 17 0 673 24 0 58糖皮质激素组4810 99 2 258 66 1 357 21 1 026 75 0 91F时点/组间/交互值466 445/208 000/46 086P时点/组间/交互值0 001/0 001/0 001组别例数VAS 评分治疗前治疗 1 次治疗 2 次治疗 3 次A 型肉毒素组494 26 1 053 04 0 852 43 0 641 93 0 55糖皮质激素组484 31 1 013 95 0 723 81 0 923 65 0 81F时点/组间/交互值155 637/132 064/30 065P时点
13、/组间/交互值0 001/0 001/0 0012 3两组不良反应发生率比较A 型肉毒素组不良反应发生率低于糖皮质激素组，差异有统计学意义(2=7 187，P 0 05)。见表 4。表 4两组不良反应发生情况比较组别例数紫癜(例)点状坏死(例)色素减退(例)色素沉着(例)毛细血管扩张(例)合计 例(%)A 型肉毒素组组49001124(8 16)糖皮质激素组481144414(29 17)3讨论瘢痕疙瘩的病因复杂，其发病机制尚未完全阐明，符合多基因遗传病遗传模式12。目前，治疗病理性瘢痕的方法有手术联合放疗、注射治疗、激光、压迫治疗、外用药物等多种方式，其中糖皮质激素注射治疗抗过敏、抗炎、抑制
14、增生效果持久且强大，临床常用此治疗方法13 14。但此疗法具有明显的副作用，如复发率高、色素沉着、毛细血管扩张等，故临床急需寻找新的替代药物。A 型肉毒素已广泛应用于整形外科领域，本文探讨 A 型肉毒素治疗瘢痕疙瘩的疗效，旨为寻找注射治疗瘢痕疙瘩的有效药物提供参考依据。本研究发现 A 型肉毒素组治疗总有效率高于糖皮质激素组，不良反应发生率低于糖皮质激素组(P 均0 05)，表明 A 型肉毒素可抑制瘢痕增生，与研究15 20 报道一致。其可能机制:抑制成纤维细胞的增殖。研究16 发现，成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、成肌纤维细胞等是导致瘢痕增生的主要细胞，其中成纤维细胞是造成瘢痕增生的关键细胞
15、，同时这些细胞还会分泌一些细胞因子导致瘢痕疙瘩。而 A 型肉毒素能抑制成纤维细胞的增殖及其胶原蛋白的合成 17 18。A 型肉毒素通过调节 TGF 1 和基质金属蛋白酶 1/2 的表达从而抑制成纤维细胞的增殖19。早期减张作用或降低局部张力而抑制瘢痕增生。A型肉毒素通过阻止乙酰胆碱和多种其他神经递质从突触前囊泡的释放而抑制胆碱能神经支配的肌肉及腺体分泌活动。伤口附近早期注射 A 型肉毒素，可以消除伤口周围的动态肌肉牵拉、减轻局部表皮的张力而抑制瘢痕增生。且 A 型肉毒素瘢痕内注射治疗可降低瘢痕局部张力20，使其逐渐趋于扁平。影响瘢痕周围的炎性因子。A 型肉毒毒素可抑制神经递质的释放，稳定机体肥
16、大细胞膜，减少释放炎症介质和细胞因子，如结缔组织生长因子、IL 6、IL 8、P 物质等，以加快瘢痕组织的凋亡速度21。同时本研究还发现，A 型肉毒素组治疗后 VSS 评分、VAS 评分低于糖皮质激素组(P 0 05)，表明 A 型肉毒素注射治疗瘢痕疙瘩，可减轻瘢痕严重程度和降低患者疼痛程度。正常情况下，外界刺激会使 C 类神经元兴奋，而通过感觉神经肽(以 P 物质为主)的释放会向中枢传导冲动，进而产生痛觉。而在病理状态下 C 类神经元的兴奋阈值会降低，即使轻微的刺激也会导致释放 P 物质而产生痛痒的感觉，且 P 物质会促进肥大细胞、血小板脱颗粒，释放组胺等以刺激神经末梢而产生痛痒不适感22。瘢痕增生修复中的炎症反应会释放血小板刺激因子、5 羟色胺、组胺、蛋白酶、激肽释放酶、P 物质、缓激肽等，这些物质会作用 C 类神经末梢，从而产生持续的痛痒等症状而影响患者生活质量。激素虽然能够抑制胶原合成及成纤维细胞增殖，但是不能够抑制神经末梢释放 P 物质。而 A 型肉毒素可作用于感觉神经末梢以及非胆碱能神经元，防止突触前膜、囊泡的停靠融合，抑制 P 物质的释放，因此 A 型肉毒素可促进瘢痕扁平