1、期药物临床试验 例妊娠事件根本原因分析段炼，谢志红，黄冬香，黎笑媚，陈思含，戴丽萍，秦如斋，叶丽卡（广州医科大学附属第二医院期临床试验中心，广东 广州）摘要：在药物临床试验中出现非预期妊娠事件，有些试验药物可能会给受试者及其子代的健康和安全造成极大的影响。本文针对期临床试验发生的 例妊娠事件进行根本原因分析，研究团队共同寻找该事件发生的根本原因并逐一制定解决措施，形成有效的防范流程和预防策略，并将该有效流程和措施应用到后续 项期临床试验项目中，经评价和验证取得良好效果，对今后预防该类事件的发生具有重要意义。关键词：期临床试验；受试者管理；妊娠事件；根本原因分析中图分类号：文献标志码：文章编号：
2、（）：基金项目：广州市科技计划重点研发计划（）作者简介：段炼，副主任药师，药理学博士，研究方向：临床药理学、期临床试验、药物相互作用 通信作者：叶丽卡，主任药师，研究方向：临床药理学、期临床试验、质量管理，：，（，）：，：；药物临床试验按 及相关法规要求，如发生妊娠事件，研究者需上报妊娠事件，报告的时限要求同严重不良事件（）报告，并且需要随访至妊娠结局，如在妊娠期间发生妊娠终止、分娩后胎儿 新生儿先天异常或畸形、自发性流产等情况者，按照 进行管理。因此，药物临床试验中的妊娠事件管理非常重要，特别是期临床试验药物的安全性及有效性的不确定性和高风险性，使得在期临床试验对妊娠事件的风险控制显得更加重
3、要，在期药物临床试验中出现的非预期妊娠事件，可能对受试者及其孕育子代的健康和安全造成极大的影响，年海豹畸形儿的沙利度胺事件给我们深刻教训，值得借鉴。因此，为了避免妊娠事件的发生，建立合理试验流程和预防策略显得尤为重要。本文 采 用 根 本 原 因 分 析 法（，），对在生物等效性临床试验中发生 例妊娠事件进行分析，探讨合理试验流程和预防措施，并将其应用于各类项目运行管理中，取得良好效果。是一个系统化问题处理过程，其步骤包括问题确认、找出近端原因、确认根本原因、制定问题预防措施和实施改善计划、持续跟踪完善流程和方法。根本原因分析能够帮助发现系统问题的症结，并找出根本性的解决方案。经过 多年的发展
4、已广泛应用于石油、化工、煤矿、电力和制造等行业，但其应用到医疗系统较晚，自 年，才首次引进了 根源性分析法，对医疗不安全事件进行回溯性失误分析，如今 已经成为不少医疗机构把控医院安全的重要工具。本文率先利用 法分析 期药物临床试验项目出现的妊娠事件。，今日药学 年 月第 卷第 期 案例回顾事件发生具体时间点如表 所示，该药物健康人体生物等效性试验入选标准要求“在未来 个月内有生育计划或不能采取有效避孕措施者”，因为该药妊娠期用药安全性分级为 级，即属于对胎儿有一定危害的药物。因此在事件发生及时和受试者沟通，妥善安排受试者完成人流手术，并追踪受试者至健康恢复。重要的是通过 找出事件发生的根本原因
5、，以预防此类事件的再次发生。调查原因 调查事件事情发生后，科室成立妊娠事件调查小组，小组成员分别通过与研究医生，研究护士，研究药师，受试者以及招募方开展深入访谈，并查看整个事件过程中所涉及到的各种记录包括：知情同意书、原始病历（入排标准记录、病程记录、护理记录、妊娠检查单），各周期工作流程图。分析原因并制定对策调查小组成员通过梳理整个试验过程中的各周期工作流程图，采用头脑风暴，运用鱼骨图的方法，从人、机、料、法、环 个方面查找事件发生的近端原因，见图。最终确认根本原因为研究者知情同意不到位，受试者未履行义务，入组采用尿妊娠其窗口期比较长，管理 不完善，未关注受试者月经期。全体小组成员针对每个根
6、本原因进行对策拟定，最后达成共识的预防对策，见表。表 事件发生时间序列表时间事件 年 月 日签署知情同意书，参加某药物健康人体生物等效性试验 年 月 日筛选检查血妊娠人绒毛膜促性腺激素 结果为 年 月 日经医生判断符合所有入选标准，不符合所有排除标准，确认入选进入试验 年 月 日早晨：给某药物 片（），完成第 周期采血后于 月 日出院 年 月 日第 周期入住，尿妊娠检查阴性 年 月 日早晨：给某药物 片（）年 月 日完成第 周期采血后进行出组检查并出院。年 月 日研究医生于进行验单判定时发现：月 日出组检查血妊娠人绒毛膜促性腺激素 结果为 ，提示早期妊娠。制度方法未关注女性受试者月经期尿妊娠（
7、怀孕1 4 d）可检出为什么受试者在试验期间怀孕血妊娠（怀孕1 0 d）可检出出组测血妊娠检测方法有窗口期选择检出样本的时间不适合受试者不预防/处理S O P培训不到位知情关注点不足入组测尿妊娠未重视排除标准，不能计划怀孕人员受试者不理解集体/单独知情告知不充分不理解知情内容单独知情告知不到位受试者不理解研究医生集体知情告知不到位未告知前1 周和清洗期有无保护措施性行为P I未履行义务图 受试者在试验期间怀孕鱼骨图今日药学 年 月第 卷第 期，表 根本原因和实施对策项目根本原因实施对策研究者知情同意不到位对研究医生进行培训，强调充分知情的关注点受试者未履行义务做好入院及出组宣教，受试者填写志愿
8、者承诺书入组采用的尿妊娠其窗口期比较长完善试验设计，对周期较长试验在两次入组均进行血妊娠未关注受试者月经期重点关注女性受试者月经期，并填写登记表管理 不完善制定试验期妊娠事件预防和处理 对策实施 对研究医生进行培训，强调充分知情的关注点 培训研究医生在集体知情阶段，通俗易懂地向受试者说明临床试验用药品对于生殖、胚胎及胎儿发育可能存在的风险，重点强调排除标准对妊娠期、哺乳期妇女的规定。在单独知情阶段，再次强调排除标准，要求妊娠期、哺乳期妇女，以及在未来 个月内有生育计划或不能采取有效避孕措施者不能参加，强调 周内有过无保护措施的性行为者不能参加筛选，因妊娠检查可能测不出来会导致误纳。知情过程特别
9、询问生育计划和女性受试者妊娠哺乳情况。培训研究医生应当充分认识知情的告知并非仅限于试验开展前，而应当贯穿试验的整过过程，对于整个过程的宣教都应当是受试者教育的一部分。加强受试者入院和出组宣教，受试者填写“志愿者承诺书”在受试者入院和出组阶段均进行全面周到的安全避孕措施宣教，强调出现妊娠的风险，保证受试者能听懂、能记住。临床试验知情同意的过程不仅是研究者的职责，受试者也应当履行相应的责任和义务，针对受试者不重视、不履行义务的情况，单独知情详细告知试验药物可能存在的风险及应当承担的后果，并要求受试者履行相应责任和义务，签署“志愿者承诺书”。承诺如实提供本人信息，不隐瞒、不造假；在筛选前 周和试验清
10、洗期间，不进行无保护措施的性行为；筛选期间至试验结束，向医生如实反应身体状况等。完善试验设计，对周期较长试验在两次入组均进行血妊娠 发生妊娠事件的临床试验只在筛选时进行了血妊娠，在第 周期入组时采用了尿妊娠检测，由于尿液受饮水量多少等因素的影响，定量结果会有波动，会影响结果的准确性。故测量血液中 的含量较为可靠。因此血清 定量检测比尿液 定量检测准确性更好；血妊娠检测一般为定量检测，虽然受人为因素影响较小，但由于血妊娠在滋养层细胞尚未开始分泌人绒毛膜促性腺激素的早孕时期都可能出现假阴性的结果。因此评估结果时需结合受试者的月经史及近期性生活的情况一并参考，在今后的临床试验中，在筛选期和每周期入组
11、时均进行血妊娠检测。重点关注女性受试者月经期筛选和入组前详细记录受试者月经期，并根据月经周期计算排卵期，对排卵期落在试验周期内的给予重点关注和询问，并在女性受试者妊娠排查登记表中详细记录各项情况，包括婚姻生育状况，末次月经，妊娠检测结果及其他异常情况。制定试验期妊娠事件预防和处理 通过制定试验期妊娠事件预防和处理，明确妊娠事件的预防方案，包括设计合理妊娠检测时间和途径，熟悉药物的生殖毒性，充分告知计划生育要求等；并对试验中发现的妊娠事件建立快速化发现和处理机制，包括制定跟踪复查方案，流程处理上报等，完善制度，落实到位。结果与讨论 是一种寻找根因的有效分析工具，它重在寻找事件发生整个过程中存在于
12、系统及流程中的根源性问题，而不一味苛责犯错的个体。通过将这一工具应用到本次妊娠事件中，能够让大家把精力从各种指责和推诿中释放出来，全身心的投入到对原因和对策的挖掘中，发挥每个人的主动性，从而使问题和对策思考的更加全面。采用小组协作方式，有计划、有落实，仅用 即完成了从出现妊娠事件上报、召开质量会讨论、妥善处理受试者事宜、寻找根本原因、制定有效对策并实施的全部过程，体现出解决问题的高质量和高效率。最后为保障了受试者安全，规避未来项目出现类似情况提供了有效措施。通过对策的实施后，中心相应运行了 个项目，包括创新药 试验、耐受性试验、药物相互作用、以及 试验。在项目运行过程中提前关注可疑月经 人次，
13、入组前及时发现血妊娠弱阳性 人次，未出现入组后妊娠事件，进一步证明对策有效。（下转第 页），今日药学 年 月第 卷第 期：，（）：，：，（），：，（）：，（）：王晶晶，李罗兰，鲍士青，等移动医疗 微信群在心脏瓣膜置换术后患者延续抗凝指导中的应用齐鲁护理杂志，（）：张永春，李业涛，谢贵华，等抗凝自我管理手机 软件的研制与应用护理研究，（）：张永春，李海琳，李业涛，等人工智能辅助华法林抗凝自我管理系统可靠性评价的前瞻性队列研究中国胸心血管外科临床杂志，（）：，（）：，：，（）：（收稿日期：；在线出版日期：）（上接第 页）一个安全事件的出现并不能只关注其表面的原因，要从人、机、料、法、环找出风险点和
14、根本原因所在，针对根本原因提出有效解决方案，只有从整个体系和流程的改善，才能从根源上预防此类事件的再次发生，为临床试验中受试者的安全提供有效的保证。参考文献 广东省药学会广东省药学会药物临床试验专业委员会安全评价 广东共识（）今日药学，（）：滕苗，肖明朝，吕富荣，等什么是 中国卫生质量管理，（）：王持，程小荣，何杏莲，等某院门诊药房加强自动化药柜储存和质量管理的改进措施今日药学，（）：，：，（）：吴清尿与血清中 的化学发光酶免疫分析法比较世界中西医结合杂志，（）：，张强，蒙萍，单爱莲关于药物临床试验中妊娠检测的若干思考中国临床药理学杂志，（）：沈鑫，常建华，李晓晴，等术后患者转运交接不良事件根因分析与改进中国卫生质量管理，（）：（收稿日期：；在线出版日期：），今日药学 年 月第 卷第 期