1、 1281 中国循证心血管医学杂志2022年11月第14卷第11期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,November,2022,Vol.14,No.11 指南解读 2021 ESC急慢性心力衰竭指南解读崔振双1，田国祥2作者单位：1 100700 北京,解放军总医院心血管学部派驻第七医学中心心内科;2 100700 北京,解放军总医院第七医学中心老年医学科通讯作者：田国祥,E-mail:tian-doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2022.11.01在过去30年中，心力衰竭（心衰）领域在基础及临床实践研究方面不断取得新的进展，结合近年来
2、循证医学方面的研究成果，2021年8月欧洲心脏病学会（ESC）在2016年急慢性心力衰竭指南的基础上，再次颁布新的版本，对心衰的诊断、治疗等多方面内容进行更新。为使广大临床工作者方便、快捷地了解新指南的内容，本文将对新指南进行全面、细致地解读。1 心衰的定义及分类1.1 定义 指南仍沿用以往的概念，心衰定义为由于心脏结构和/或功能异常导致静息和/或运动时心腔压力增高和/或心脏输出不足而引起的一组临床综合征，表现为呼吸困难、乏力、颈静脉压力升高、肺部啰音、外周水肿等症状、体征。心肌病变、瓣膜病、心包疾病及心脏节律、传导异常均可成为心衰的病因。指南再次指出，诊断心衰时，必须先明确病因，再根据不同的
3、病理发病机制，制定相应的治疗方案。1.2 心衰的分类1.2.1 按左室射血分数（LVEF）分类 2021年ESC心衰指南，对这一部分进行了更新，将射血分数中间值的心衰（HFmrEF）改为射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），提示此类心衰本质上可能更接近射血分数降低的心衰，从而为其治疗做出了明确推荐：射血分数保留的心衰（HFpEF），LVEF50%；射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），LVEF为41%49%；射血分数降低的心衰（HFrEF），LVEF40%。1.2.2 按心衰发生的部位分类 按发生心衰的部位分为：左心衰、右心衰和全心衰。2021ESC指南特意将右心衰单独进行描述。右室心功能
4、不全的主要病因来自于左室功能不全引起的肺动脉高压。此外还有一些其他病因，如致心律失常性右室心肌病（ARVC）、瓣膜病、右室心肌梗死等。要对右室进行整体的量化评估后才能做出诊断，最常用的评估工具为超声心动图。至少包含以下1个参数：右室面积变化分数（FAC）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、三尖瓣环水平组织多普勒（DTI）测得的收缩期速度（S）。1.2.3 按心衰发生的缓急分类 按心衰发生的缓急分为急性心衰和慢性心衰，新指南主要介绍了四种急性心衰表型：急性失代偿性心衰、急性肺水肿、孤立性右室衰竭、心源性休克。1.2.4 按心衰的严重程度分类 一直以来临床都采用纽约心功能（NYHA）分级定义心衰的
5、严重程度。对于各种类型心衰的处理策略不同，预后也显著不同。此次指南专门对终末期心衰的诊断治疗进行了详细的描述。2 流行病学2.1 发病率 发达国家，年龄校正后的心衰发病率下降，反映了心血管疾病治疗效果的改善。但由于年龄老化，实际发病率仍是提高的。目前欧洲整个人群发病率约为3/1000人年，成人中发病率约为5/1000人年。由于研究中只涵盖了已识别或诊断的心衰病例，其真实的发病率可能会更高。心衰的发病率随年龄的增长而增高：年龄55岁时发病率约为1%，70岁及以上人群发病率10%。研究提示，住院心衰患者，约50%为HFrEF，约50%为HFpEF/HFmrEF。ESC长期的注册研究提示，门诊心衰患
6、者中，约60%为HFrEF，24%为HFmrEF，16%为HFpEF。2.2 病因 心衰的病因存在人种差异，在西方发达国家中，冠心病和高血压是心衰的主要原因。目前，我国心衰的主要病因为冠心病。与HFpEF相比，HFrEF和HFmrEF的患者更多患有冠心病。除冠心病外，高血压、瓣膜病、心律失常、心肌病、先心病、心肌炎等也是心衰的发病原因之一。3 心衰的诊断在怀疑患者发生心衰时建议做如下检查：12导联心电图、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）/脑钠肽（BNP）、常规检验血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、电解质、血细胞计数、肝功、甲功、空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、血浆转铁蛋白饱和
7、度转铁蛋白（Tf）、经胸超声心动图、胸片等。必要时行核磁共振（MBI）检查、冠脉造影（CAG）/冠脉CT造影（CTA）、肺功能运动试验、右心导管检查。尽管给予规范的治疗，心衰仍进行性恶化，提示可能存在特异的心肌病变，通过检查心肌明确时，可考虑行心内膜活检。指南给出了心衰诊断的简单流程（图1）。4 治疗原则在考虑器械治疗前必须先予以最优化的药物治疗及非药物性的介入治疗。指南按心衰类型，分别列出治疗建议。4.1 HFrEF 新指南首次将SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）列为心衰治疗的基石用药，将以往心衰治疗的“金三角”（ACEI/ARNI、受体阻滞剂、MRA），改为：ACEI/ARNI、受体阻滞
8、剂、MRA和SGLT-2i，从而开启了心衰治疗的“新四联”时代（图2）。4.2 沙库巴曲缬沙坦（ARNI）沙库巴曲缬沙坦作为一个里程碑式的抗心衰治疗口服药已写入多国的心衰指南之中，其卓越的疗效是基于对脑啡肽酶-血管紧张素受体的双重【中图分类号】R541.61 【文献标志码】A 开放科学（源服务）标识码（OSID）中国循证心血管医学杂志2022年11月第14卷第11期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,November,2022,Vol.14,No.11 1282 抑制机制。PARADIGM-HF随机阳性药对照研究奠定了沙库巴曲缬沙坦在HFrEF治疗中的基石地位，
9、与依那普利比较，沙库巴曲缬沙坦降低稳定型慢性HFrEF患者主要终点心血管死亡或心衰住院达20%，心源性猝死的发生率也减少了20%，生活质量评分明显改善。PIONEER-HF研究表明，沙库巴曲缬沙坦可用于急性失代偿性心衰患者，即新发或慢性心衰恶化而住院的HFrEF患者在血流动力学稳定后即可应用此药。TRANSITION研究为急性失代偿HFrEF住院患者血流动力学稳定后尽早使用沙库巴曲缬沙坦进一步提供了依据。EVALUATE-HF研究显示，治疗3个月后，沙库巴曲缬沙坦比依那普利改善左室重构更明显，而PROVE-HF等研究显示，用药12个月时较6个月时左室重构进一步改善，表明沙库巴曲缬沙坦可快速改善
10、心衰患者的心脏重构，长期服用可持续获益。因此，从目前的循证医学证据来看，沙库巴曲缬沙坦的应用贯穿心衰管理的全程。指南要求，在血压足够高（一般SBP100 mmHg，1 mmHg=0.133kPa），估算肾小球滤过率（eGFR）30 ml/min1.73 m2时,ARNI可替代ACEI/ARB优先考虑使用。如已使用了ARB可直接换为ARNI；如已使用了ACEI，为避免发生血管水肿，可在停药36 h后使用ARNI。PRIME试验证实，ARNI可能是心衰合并功能性二尖瓣反流的最佳药物选择。心衰患者的回顾性研究表明，沙库巴曲缬沙坦可减少植入型心律转复除颤器或心脏再同步化治疗除颤器患者的室性心动过速/心
11、室颤动，非持续性室性心动过速或室性期前收缩以及放电治疗，提示沙库巴曲缬沙坦有抑制室性心律失常的作用，但需要前瞻性临床研究证据。另外,沙库巴曲缬沙坦还可以改善心衰患者的症状和生活质量、减少需要胰岛素治疗的糖尿病的发生率、减少eGFR降低的发生率、减少高血钾的发生、减少袢利尿剂的使用量。新指南做出A类推荐。4.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是一类新型降糖药物，可通过抑制SGLT-2减少肾脏近曲小管葡萄糖重吸收，降低血糖，并改善胰岛素抵抗，保护胰岛细胞功能。SGLT-2抑制剂通过多种机制发挥心肌保护作用，最终影响心血管结局。其渗透性利尿作用可减轻心脏
12、前后负荷，减少心肌工作氧耗；促进脂肪分解，轻度升高酮体水平，增加线粒体内ATP的生成和储备，改善心脏能量代谢；间接抑制心肌细胞的纤维化，延缓或改善心脏重构。DAPA-HF研究显示达格列净使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益，被称为心衰治疗领域里程碑式的进展。EMPEROR-Reduced研究（恩格列净）为SGLT-2抑制剂成为HFrEF治疗一线用药增添了新证据。SOLOIST-WHF研究证实索格列净可降低心衰患者心血管死亡、住院及心衰紧急就诊发生率，且未增加酮症酸中毒发生风险。此类药物的主要副作用：增加反复生殖泌尿系统感染的风险，早期可出现eGFR轻度下降，但可逆转，不必停药。新指南A类推荐，优
13、选达格列净和恩格列净。4.4 其他药物 利尿剂：Meta分析显示，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可以减轻HFrEF患者症状、提高活动耐量、降低心衰住院和死亡风险，指南做出C类推荐。受体阻滞剂：临床研究早已证实，与ACEI及利尿剂同时使用，可改善患者症状，降低心衰的发病率、死亡率。而且只要血流动力学稳定，症状性心衰诊断之初，即可开始使用受体阻滞剂，并滴定到最大耐受剂量。新指南做出A类推荐。醛固酮受体拮抗剂（MRA）：可改善患者症状，降低心衰发病率、死亡率。其中依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，男性乳房发育的副作用较少。新指南做出A类推荐。f抑制剂：对已经接受ACEI/ARNI、MRA、最大耐受量的受体阻
14、滞剂/不能耐受受体阻滞剂或使用禁忌的窦律、LVEF35%心衰患者，当静息状态下心率70 次/min时，加用依伐布雷定，可降低心衰住院和心血管死亡风险（SHIFT研究）。指南做出aB、aC推荐。肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯：目前尚缺乏有力的循证依据使用固定剂量的肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯。仅有1个小型的随机对照研究显示，认为LVEF35%，或LVEF45%合并左室扩大的NYHA级的黑人心衰患者，在图1 心衰诊断流程图图2 射血分数减低型心衰级治疗流程图 注：a：可作为ACEI的替代；b：必要时 1283 中国循证心血管医学杂志2022年11月第14卷第11期 Chin J Evid Based Car
15、diovasc Med,November,2022,Vol.14,No.11使用了ACEI/ARNI、MRA、受体阻滞剂的基础上，加用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯可降低心衰住院和死亡风险。但这一结果不适用于其他种族患者。对于症状性HFrEF患者，如不能耐受ACEI/ARNI、MRA，使用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯可降低死亡风险。这一结果来自于1个小型对于退伍军人的研究，仅为男性，均使用了地高辛和利尿剂。肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯的使用，指南做出a类推荐。地高辛：对于症状性HFrEF患者，窦性节律，使用地高辛可降低住院风险。但在包括受体阻滞剂在内的常规治疗基础上应用，效果尚未得到印证。DIG研究结果显示
16、，地高辛对死亡率的影响为中性。地高辛对合并房颤的心衰的影响尚缺乏随机对照研究，基于一些非随机对照研究的结果，目前对于症状性心衰合并房颤的患者，当没有其他治疗可选时，应用地高辛治疗快心室率的HFrEF，可能有益。指南做出bB推荐。4.5 药物治疗的新进展 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：VERICIGUAT（维利西呱）是一种新型口服sGC激动剂，通过NO-sGC-cGMP通路，调节内皮功能和心肌能量代谢，预防甚至逆转左室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过舒张全身和肺血管降低心脏负荷。VICTORIA研究显示，与安慰剂组相比，维利西呱显著降低因心血管死亡和或因心衰住院的机率，同时安全性不亚于安慰剂。Cenderitide是一种新型双重鸟苷酸环化酶激活剂，除直接激活sGC外，还可增加循环内源性利钠肽水平，发挥更有利于心衰的治疗作用。总之，该类药开辟了一个治疗心衰的新靶点，为难治性HFrEF的治疗带来新的希望。鉴于强有力的循证研究的支持，欧洲和美国已于2021年先后批准维利西呱用于治疗HFrEF，新指南bB推荐，目前国内此药尚未上市。心肌肌球蛋白激活剂：长期以来，正性肌力药物可改善血流动力