1、第52卷 第1期2 0 2 3年 2月Vol.52，No.1Feb.，2 0 2 3上海师范大学学报（自然科学版）Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences）HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展陈楷文1，2，许晓平2，王潇1，2，卢鑫1，2，杨仕平1*（1.上海师范大学 化学与材料科学学院，上海 200234；2.复旦大学附属肿瘤医院 核医学科，上海 200032）摘 要：人表皮生长因子受体2（HER2）在大约20%的乳腺癌患者中过度表达，是乳腺癌治疗的一个重要分子靶点.HER2靶向治疗的重要前提是对肿瘤HER2表达的精确测
2、定.利用HER2靶向放射性分子影像探针的核医学影像是检测HER2表达情况的重要手段.它能够在诊疗过程中对肿瘤HER2表达进行可重复的全面评估，同时它解决了乳腺癌的异质性以及取样困难等传统方法存在的问题.目前，多种HER2靶向的分子影像探针（单克隆抗体、抗体片段、纳米抗体、亲和体、多肽）正处于临床前和早期临床研究中.文章综述了靶向HER2的抗体和多肽类放射性分子探针在核医学分子影像中的研究进展，指出用其进行临床转化时所面临的挑战，为开发新的HER2靶向分子影像探针提供思路.关键词：人表皮生长因子受体2（HER2）；分子影像探针；核素标记；核医学；乳腺癌中图分类号：R 979.1 文献标志码：A
3、文章编号：1000-5137（2023）01-0068-08Research progress of HER2-targeted radioactive molecular imaging probesCHEN Kaiwen1，2，XU Xiaoping2，WANG Xiao1，2，LU Xin1，2，YANG Shiping1*（1.College of Chemistry and Materials Science，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China；2.Department of Nuclear Medicine，Fudan
4、University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032，China）Abstract：Human epidermal growth factor receptor 2（HER2）is overexpressed in about 20%of breast cancer patients，and it is an important molecular target for breast cancer treatment.An essential prerequisite for HER2-targeted therapy is the accurat
5、e determination of tumor HER2 expression.Nuclear medicine molecular imaging using radioactive HER2 targeting molecular probes is an important tool for detecting HER2 expression.It allows reproducible and comprehensive assessment of HER2 expression in cancer theranostic.Furthermore，it addresses the h
6、eterogeneity of breast cancer and sampling difficulties which are DOI：10.3969/J.ISSN.1000-5137.2023.01.010收稿日期：2022-07-15基金项目：国家自然科学基金重大研究计划培育项目（91959105）作者简介：陈楷文（1997），男，硕士研究生，主要从事分子影像探针方面的研究.E-mail：*通信作者：杨仕平（1969），男，教授，主要从事磁共振成像造影剂及其应用方面的研究.E-mail：引用格式：陈楷文，许晓平，王潇，等.HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展 J.上海师范大学学报（
7、自然科学版），2023，52（1）：6875.Citation format：CHEN K W，XU X P，WANG X，et al.Research progress of HER2targeted radioactive molecular imaging probes J.Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2023，52（1）：6875.第1期陈楷文，许晓平，王潇，等：HER2靶向放射性分子影像探针的研究进展difficult to deal with by traditional methods.A var
8、iety of HER2-targeting molecular imaging probes（monoclonal antibodies，antibody fragments，nanobodies，affibodies，peptides）are currently in preclinical and early clinical studies.The authors reviewed the recent advance on antibody and polypeptide radiomolecular probes targeting HER2 in nuclear medicine
9、 imaging，pointed out the challenges in translating the probes to the clinic，and provided ideas for developing new HER2 targeting molecular imaging probes.Key words：human epidermal growth factor receptor 2（HER2）；molecular imaging probes；nuclide labeling；nuclear medicine；breast cancer0 引 言 乳腺癌是女性癌症死亡人
10、数第二高的癌症，其主要原因是由于肿瘤的异质性和缺乏对恶性肿瘤的安全和有效的治疗方法.迄今为止，乳腺癌只有3个治疗靶点在临床上经历了时间的验证：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体 2（HER2）1.HER2 是一个受体酪氨酸激酶家族（HER1HER4）的成员，在大约20%的乳腺癌中过度表达.HER2与人表皮生长因子受体（HER）家族其他成员或其本身的二聚体化最终促进了肿瘤的生长、细胞增殖、生存和侵袭2.曲妥珠单抗（Trastuzumab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼和曲妥珠单抗-恩坦辛（T-DM1）被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌3.然而，乳腺癌的HE
11、R2过表达存在空间的异质性，会影响治疗方法和患者预后4.因此，准确评估HER2表达对癌症诊断和治疗至关重要.HER2的表达水平通常是结合2种方法（免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）分析得到的5.这2种方法均属于活组织检查（活检），需要取得患者的肿瘤组织，是一种破坏性的方法.尽管活检仍然是目前临床上的“金标准”，但是越来越多的研究结果证明其存在重复性差、以点概面和有创等缺陷6，而乳腺癌较强的异质性更是放大了上述方法的局限性.利用HER2靶向分子探针的核医学分子影像技术能够无创、全面地评估乳腺癌原发灶和转移灶的HER2表达水平，有效克服传统方法的各种缺陷，是一种十分有潜力的替代方法.
12、目前，应用于HER2显像的各种不同种类的放射性核素标记探针，主要包括单克隆抗体及其片段、纳米抗体、亲和体和多肽，如图1所示.在本综述中，作者重点介绍了靶向HER2的抗体类探针在临床前和临床中应用的最新进展，以及多肽类探针的发展趋势.1 靶向HER2放射性抗体类探针 抗体类探针由于其特异性高、亲和力强，成为了分子影像的有力候选者.近年来，单克隆抗体、抗体片段、纳米抗体、亲和体已经开发并应用于在临床试验，如表1所示.这些临床经验以首次人体试验和I期研究为主，为抗体类探针的进一步发展奠定了基础.图1放射性探针应用于核医学分子影像的示意图692023年上海师范大学学报（自然科学版）J.Shanghai
13、 Normal Univ.（Nat.Sci.）1.1单克隆抗体曲妥珠单抗是第一个被美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于治疗HER2阳性乳腺癌的人源化单抗.目前，89Zr标记曲妥珠单抗是HER2靶向抗体探针中被研究最多的一种.ULANER等7-8报道了两项临床研究成果，发现89Zr-DFO-Trastuzumab在异质性的原发灶和转移灶中能有效检测HER2阳性肿瘤.然而，有研究发现89Zr-DFO-Trastuzumab在骨骼中的摄取存在假阳性，可能会造成乳腺癌骨转移的误诊，其主要原因是89Zr脱落.CHOMET等15开发了一种八齿螯合剂DFO*，DFO*的使用提高了89Zr标记物的稳定性
14、，解决了89Zr脱落问题，从而避免了骨病灶的误诊.帕妥珠单抗是另一种FDA批准的靶向HER2的人源化单抗.帕妥珠单抗在HER2上的结合位点不同于曲妥珠单抗，可与曲妥珠单抗联合使用.89Zr-DFO-Pertuzumab9已成功转化到临床，并能够检测乳腺癌原发灶以及脑转移灶等多个远处转移灶.最近，ULANER等16报道了89Zr-DFO-Pertuzumab可以检测HER2阴性乳腺癌原发灶患者的HER2阳性转移灶.1.2抗体片段使用单抗进行核医学分子影像的主要问题与它们的大尺寸有关.为了能够尽早地获得最大显像对比度，研究者们开始关注较小抗体片段的开发.目前，已经报道的2种抗体片段（Fab）2片段
15、（110 ku）和Fab片段（55 ku）是通过酶消化曲妥珠单抗和帕妥珠单抗获得的.LAM等17的研究表明：64Cu-NOTA-F（ab）2-Pertuzumab的24 h正电子发射计算机断层/X射线计算机体层显像（PET/CT）能检测到BT-474（HER2+）肿瘤模型中曲妥珠单抗引起的HER2表达变化，24 h的肿瘤与血液的每克组织注射剂量的百分比比值（T/B）达到18.6.BEYLERGIL等10报道了一项关于68Ga-DOTA-F（ab）2-Pertuzumab用于HER2阳性病灶诊断的临床试验.结果不令人满意，8名HER2阳性乳腺癌患者仅检测出4名.尽管抗体片段不能实现有效的渗透，并
16、且亲和力比抗体低，导致肿瘤的摄取率较低18，但其较快的血液清除提供了更早的检测时间点.最近，一项关于89Zr-DFO-Fab-PAS200的临床试验结果19显示：注射24 h后检测到了1名HER2阳性转移性乳腺癌患者较小的肿瘤病变，但显像时正常组织的非特异性摄取仍旧处于较高水平.1.3纳米抗体纳米抗体是一种源自骆驼重链抗体（HcAbs）的新型抗体，具有以下诸多优点20：1）纳米尺寸（2.5 nm4 nm），分子质量仅为1215 ku，体内清除快；2）具有与单抗相似的高亲和力；3）低免疫原性和高稳定性.2Rs15d是目前研究最多的纳米抗体，已进入临床研究阶段.由于2Rs15d具有快速血液清除的特点，可以使用短半衰期正电子核素（68Ga，18F）对其标记，应用于PET显像.KEYAERTS等11开展了68Ga标记2Rs15d的临床I期试验，结果显示：68Ga-NOTA-2Rs15d在血液中快速清除，通过PET/CT显像在90 min内检测到原发灶和转移灶均高度表达HER2.此次临床研究证实快速清除的纳米抗体比单抗更早达到显表1临床核医学分子影像使用的抗体类分子探针探针类型单克隆抗体抗体片段