1、分子分型对乳腺癌新辅助化疗后肿瘤退缩模式的影响摘要 目的 探索新辅助化疗后不同分子分型乳腺癌乳腺原发灶的退缩模式。方法 108例AC 期乳腺浸润性导管癌患者行新辅助化疗，化疗后手术标本制作次连续病理大切片，显微镜下勾画残余肿瘤范围，Photoshop 13.0软件配准，3D-DOCTOR 4.0软件三维重建残余肿瘤，评价新辅助化疗后原发肿瘤病理退缩模式。结果19例Luminal A型、28例Luminal B HER2阴性型、22例Luminal B HER2阳性型、13例HER2阳性型、26例三阴性型，新辅助化疗后向心性退缩（concentric shrinkage mode，CSM）分别为
2、9例、15例、16例、11例、21例；所占比例分别为47.4、53.6、72.7、84.6、80.8。非向心性退缩（non-concentric shrinkage mode，NCSM）分别为10例、13例、6例、2例、5例；所占比例分别为52.6、46.4、27.3、15.4、19.2。结论Luminal B HER2阳性型、HER2阳性型及三阴性型的原发肿瘤更容易出现向心性退缩（分别为72.7、84.6%、80.8%），Luminal A型、Luminal B HER2阴性型的原发肿瘤退缩模式差异不明显（向心性退缩 47.4%、53.6%）。分子分型有助于预测乳腺癌新辅助化疗后原发肿瘤的退
3、缩模式，有助于进一步选择新辅助化疗后合适的保乳治疗的患者、降低局部复发率。【关键词】乳腺肿瘤；新辅助化疗；分子分型；退缩模式【Abstract】Objective The objective of this study was to investigate the differences of shrinkage mode of the primary tumor in different molecular subtypes of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy(NAC). Methods 108 women with patholo
4、gically proven solitary invasive ductal carcinoma (IIA-IIIC) were recruited. Breast specimen was prepared with PMSS,and residual tumors were microscopically outline,scanned and registered by Photoshop 13.0 software.The 3D model of residual tumors was reconstructed with 3D-DOCTOR 4.0 software to eval
5、uate the shrinkage model. Rseult 19 cases of Luminal type A, 28 cases of Luminal B HER2- types，22 cases of Luminal B HER2+ types，13 cases of HER2 positive type, 26 patients with three negative after NAC, concentric shrinkage mode (concentric shrinkage mode, CSM) respectively, 9 cases, 15 cases, 16 c
6、ases, 11 cases, 21 cases; The proportion is (47.4%, 53.6%, 72.7%, 84.6%, 80.8%) respectively. Non-concentric shrinkage mode (NCSM) 10 cases, 13 cases, 6 cases, 3 cases and 5 cases; The proportion is (52.6%, 46.4%, 27.3%, 15.4%, 19.2%) respectively. (P 0.05). Conclusion Luminal B HER2+ types, HER2+ t
7、ypes and basal-like types were more likely to have concentric shrinkage mode (72.7%, 84.6% and 80.8% respectively). The Luminal A type and Luminal B HER2- type had no significant difference in primary tumor regression pattern (concentric shrinkage 47.4%, 53.6%). Molecular typing is helpful to predic
8、t the regression mode of primary tumor after NAC in breast cancer, and help to further select the appropriate breast conserving therapy and reduce the local recurrence rate after NAC.key words Breast tumor; Neoadjuvant chemotherapy; Molecular typing; Shrinkage mode乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,
9、NAC）是乳腺癌重要的治疗手段，可以降低肿瘤分期，提高部分初始需要乳房切除的患者接受保乳手术（BCT）的比例，使其获得更好的美容效果1-2。NAC后原发肿瘤退缩模式的多样性，造成了残余肿瘤范围评估的困难，增加了接受BCT的患者的同侧乳房肿瘤复发率3-4。目前乳腺癌治疗方案的选择更多的依据分子分型，分子分型与乳腺癌NAC后原发肿瘤的退缩模式的关系有待进一步探索，需要进一步研究分子分型是否有助于选择NAC后合适的BCT的患者。资料与方法1.临床资料：108例山东省肿瘤医院乳腺病中心2008年7月至2017年10月接受NAC的期女性乳腺癌患者。NAC前所有肿瘤均经穿刺活检病理证实为浸润性乳腺癌。纳入
10、标准：（1）18岁的女性患者；（2）病理证实为乳腺浸润性癌；（3）临床触诊或影像学示原发孤立肿瘤；（4）NAC后完全切除残余肿瘤。排除标准：（1）既往接受过NAC或新辅助内分泌治疗；（2）既往有其他恶性肿瘤病史；（3）炎性乳腺癌；（4）妊娠哺乳期妇女。2. NAC方案：AC-P 方案（表柔比星环磷酰胺，序贯紫杉醇），AC-PH 方案（表柔比星环磷酰胺，序贯紫杉醇+赫赛汀），AC-T方案（表柔比星环磷酰胺，序贯多西他赛），AC-TH方案（表柔比星环磷酰胺，序贯多西他赛+赫赛汀），TAC方案（表柔比星环磷酰胺+多西他赛），FEC方案（环磷酰胺表阿霉素氟尿嘧啶），THX方案（多西他赛+赫赛汀+帕妥珠
11、单抗/安慰剂治疗4周期）。3免疫组化方法：NAC前穿刺活检组织检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）及Ki-67状况。设定ER、PR阳性细胞的百分比1为阳性、1为阴性，Ki-67阳性细胞的百分比15为低表达、15为高表达，HER2阳性为IHC（3+）或FISH阳性。根据ER、PR、HER2、Ki-67状况，将其分为Luminal A、Luminal B HER2阴性、Luminal B HER2阳性、HER2阳性及三阴性分子分型5。4次连续病理大切片制作及病理三维重建6：根据
12、NAC前原发肿瘤范围，放射状地向外扩大3cm 切取乳房切除术后标本；保乳术后标本全部切取。制作次连续大切片，染色。显微镜下勾画出切片残余肿瘤边界。扫描勾画的切片，导入Photoshop 13.0软件，然后将切片导入3D-DOCTOR 4.0软件，制作出NAC后残余肿瘤病理三维模型。 5NAC后三维退缩模式6：病理退缩模式分为：外科病理完全缓解（pathological completeresponse, pCR）：无任何癌灶残留；孤立状：残留孤立肿瘤并周围无散在癌灶；结节状：癌灶呈结节状散在分布，相互无关联；团块伴散在状：孤立团状肿瘤伴散在癌灶；弥散状：肿瘤原位消融，呈蜂巢状散在分布。临床病理
13、退缩模式分为：向心性退缩（concentric shrinkage mode, CSM）和非向心性退缩（non-concentric shrinkage mode, NCSM）。CSM包括外科pCR、孤立状、结节状和团块伴散在状；且相比NAC前原发肿瘤最长径，NAC后残余肿瘤最长径退缩比率50%且2cm。NCSM包括孤立状、结节状、团块伴散在状和弥散状；且相比NAC前原发肿瘤最长径，NAC后残余肿瘤最长径退缩比率50%和（或）2cm。6统计学方法：应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用 检验，多因素分析采用Logistic逐步回归模型。检验水准0.05。结 果1. 108
14、例入选患者的临床病理特征见表1。其中，向心性退缩例72例，非向心性退缩36例。2 病理退缩模式：Luminal A型患者NAC后更容易呈结节状退缩（47.4%），其余病理退缩模式没有明显的差异性。Luminal B HER2阴性型患者NAC后，弥散状退缩比例最高（32.1%）。Luminal B HER2阳性型患者NAC后，较易达到外科pcR（pCR率54.5%）。HER2阳性型患者NAC后外科pcR 率最高（pCR率69.2%），非外科pCR者更容易呈孤立状退缩。三阴性型患者NAC后仍有较高的外科pcR 比例（pCR率61.6%）。不同分子分型患者NAC后病理退缩模式详见表2。3. 临床病理
15、退缩模式：Luminal A型、Luminal B HER2阴性型的原发肿瘤退缩模式差异不明显（CSM比例分别为47.4%、53.6%）。Luminal B HER2阳性型、HER2阳性型及三阴性型的原发肿瘤更易出现CSM（CSM比例分别为72.7、84.6%、80.8%），差异有统计学意义，P0.043。不同分子分型NAC后临床病理退缩模式详见表3。讨 论在对乳腺癌进行NAC处理后，可以得到很好的效果，如：降低肿瘤分期，提高部分初始需要乳房切除的患者接受BCT的比例。目前，BCT已成为乳腺癌患者特别是肿瘤较小患者手术的首选。Gentilini等9对195例NAC后BCT的患者进行随访，中位时
16、间为41个月。发现切缘阳性患者的局部复发率是切缘阴性患者的28倍(13.3%比4.7，P=005)。2017年St.Gallen共识显示10，对于NAC后降期后手术的患者，如果肿瘤呈向心性回缩或单一残留病灶要求切缘无肿瘤即可，而对于肿瘤多灶残留或散在退缩的患者则要求阴性切缘距离2mm。Morrow M等11对包括7883例患者的20项研究进行荟萃分析显示，阴性切缘距离2mm与10mm的同侧乳房肿瘤复发率OR为0.99（95% CI，0.611.64）,没有统计学意义的差异。增加BCT切缘阴性距离并不能使患者获益。因此，NAC后原发肿瘤降期行BCT的患者，为了BCT的成功施行，必须谨慎检测切缘状况，仔细考虑原发肿瘤的范围和肿瘤的退缩模式。而NAC后的原发肿瘤退缩模式多样，造成残余肿瘤范围评估困难，从而会