1、201欢迎关注本刊公众号中国癌症杂志2023年第33卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2023 Vol.33 No.3专家述评2022年度膀胱癌基础研究及临床诊疗新进展郑盛锋，朱一平，叶定伟复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032摘要 膀胱癌（bladder cancer，BCa）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。目前对于BCa的基础和临床研究均取得了重要进展，在基因和蛋白质层面进一步阐释了BCa发生、发展的驱动因素，更加深入地对肿瘤微环境的结构及相互作用进行了探索。BCa的早期诊断指标尿核基质蛋白22（nuclear matrix protein 22，
2、NMP22）存在较大的临床限制，新的生物标志物在不断地被发现，促使早期诊断更加精准。BCa的综合治疗取得了重大突破，包括在以顺铂为基础的一线化疗上联合免疫检查点抑制剂治疗，抗体药物偶联物的应用，以及在不同的BCa发展阶段这些药物的联合应用等。为了更好地总结近期取得的研究成果，现对2022年度BCa的研究进展进行综述。关键词 膀胱癌；诊断；临床研究；基础研究；进展中图分类号：R737.14 文献标志码：ADOI:10.19401/ki.1007-3639.2023.03.002Advances in basic research,clinical diagnosis and treatment
3、of bladder cancer in 2022 ZHENG Shengfeng,ZHU Yiping,YE Dingwei(Department of Urology,Fudan University Shanghai Cancer Center;Department of Oncology,Shanghai Medical College,Fudan University,Shanghai 200032,China)Correspondence to:YE Dingwei,E-mail:.Abstract Bladder cancer(BCa)is a common malignant
4、tumor of the urinary tract.Significant progress has been made in both basic and clinical research on BCa,which has further elucidated the drivers of BCa development at the gene and protein levels,and explored the structure and interactions of the tumor microenvironment.The early diagnostic index nuc
5、lear matrix protein 22(NMP22)of BCa has great clinical limitations,and new biomarkers are constantly being developed to make early diagnosis more accurate.A breakthrough has been made in the comprehensive treatment of BCa,including the combination of immune checkpoint inhibitor therapy on cisplatin-
6、based first-line chemotherapy,the application of antibody-drug conjugate(ADC),and the combination of these drugs in different stages of BCa.In order to better describe the recently achieved research results,a review of the research progress of BCa in 2022 was presented.Key words Bladder cancer;Diagn
7、osis;Clinical research;Basic research;Progress第一作者：郑盛锋（ORCID:0000-0002-5046-2460），博士。通信作者：叶定伟（ORCID:0000-0002-0836-391X），博士，主任医师，复旦大学附属肿瘤医院党委副书记、泌尿外科学科带头人，E-mail:。膀胱癌（bladder cancer，BCa）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。2020年全球癌症统计数据 1显示，BCa的发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性发病率约为女性（2.410/10万）的4倍，死亡率位居恶性肿瘤的第13位，其中男性死亡率为3.2/10万，女性死亡率为0.
8、9/10万。美国癌症协会统计数据 2显示，2022年美国约有81 180例新增BCa患者，死亡患者数将达到17 100例。国家癌症中心的统计数据 3-4显示，2015年中国BCa的发病率为5.80/10万，死亡率为2.37/10万，发病率和死亡率均位居恶性肿瘤的第13位，其中男性发病率为8.83/10万，位居第7位，死亡率为3.56/10万，位居恶性肿瘤的第11位，而女性发病率为2.61/10万，位居恶性肿瘤的第17位，死亡率为1.11/10万，位居恶性肿瘤的第16位。本文对2022年度BCa研究领域的重大进展进行综述。202郑盛锋，等 2022年度膀胱癌基础研究及临床诊疗新进展1 BCa基础
9、研究进展1.1 BCa的驱动基因BCa的发病机制至今尚未完全明确，但基因突变已被证实与BCa的发生高度相关。在早期非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）的发生过程中，常见的基因表达异常包括促癌基因FGFR3、PKM2、CCNE1、PIK3CA高表达，以及肿瘤抑制因子CDKN2A、TP53、FBXW7突变或表达缺失等，这些基因主要参与调控胚胎发育、细胞增殖、细胞周期和细胞凋亡过程。FGFR3基因在BCa中的突变率远高于其他癌症，且与早期低级别癌症密切相关 5-6。实验研究数据 7显示，在107例（10%）肿瘤中检测到FGFR3突变，
10、在718例（68%）和581例（55%）肿瘤中分别检测到p53异常表达和Ki-67增殖指数升高，但在早期低级别BCa中FGFR3基因突变率远高于高级别晚期转移性BCa，p53异常表达和Ki-67增殖指数升高则与BCa分期无关。进一步研究 8表明，FGFR3突变导致细胞对尿道基底膜和结缔组织蛋白质的黏附减弱，并诱导细胞外基质（extracellular matrix，ECM）调控分子表达发生改变，从而促进癌变。Shi等 9通过转基因鼠研究发现，FGFR3-S249C突变诱导出低级别乳头状BCa，其在组织、基因组和转录组上的改变与人BCa相似，同时发现FGFR3-S249C突变诱导的BCa存在性别
11、差异，雄性转基因鼠发生率更高，可能与其抑制雌激素受体ESR1表达 相关。以往认为，PKM2通过促进Warburg效应和肿瘤相关蛋白的表达促进肿瘤的发生。然而动物实验10显示，在尿路上皮细胞中抑制PKM2表达，并不诱导肿瘤发生，但可抑制H-RAS基因驱动的肿瘤细胞生长，研究发现在单纯的尿路上皮增生细胞中过表达PKM2并不诱发肿瘤，但在有血管浸润的结节性尿路上皮增生细胞中过表达PKM2则促使肿瘤发生，进一步的分子机制研究表明，PKM2通过激活信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）-缺氧诱导因子1（
12、hypoxia-inducible factor 1，HIF1）/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号转导通路诱导BCa产生。CCNE1编码的蛋白在细胞周期和分化中发挥重要作用 11。研究 12-13表明，CCNE1在乳腺癌和其他一些实体肿瘤中的表达水平异常，蛋白结构也会发生变异。Yao等 14研究显示，CCNE1在高级别BCa中高表达，也有证据表明，CCNE1基因扩增与TP53高突变率和疾病临床进展相关。最近的一项研究 15表明，CCNE1过表达及CDKN2A表达缺失，促使BCa向晚期进展。CDKN2A突变或缺失与肿瘤抑制因子
13、p53突变有关 16。染色体9p区域的杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）是BCa发展初期的经典过程 17，CDKN2A的LOH与p16的下调相结合预测NMIBC进展具有很好的效能 18。同时，CDKN2A缺失可促进FGFR3突变的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）发生远处转移 19。Verma等 20的研究数据表明，CDKN2A与CTSV和FOXV联合预测早期BCa的灵敏度为95.5%，特异度为100.0%。1.2 肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）在BCa的发生、发展过程中，TME是呈动态变化的。BCa独
14、特的TME主要由肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、ECM以及细胞分泌的信号分子等组成 21。以往研究 22认为，TME的基质细胞和ECM是肿瘤细胞的支架，并抑制肿瘤细胞扩散。然而，近年来的研究 23-24表明，TME中的基质细胞和ECM在肿瘤发生过程中与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤进展和耐药的产生。远处转移灶的TME，即原发肿瘤分泌细胞因子诱导远处器官发生肿瘤转移前生态位，为肿瘤细胞定植创造适宜的环境 25。富含整联蛋白样蛋白1的外泌体激活成纤维细胞，诱导远处转移前生态位形成，进而分泌炎性因子，促进肿瘤细胞转移 26-27。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast
15、，CAF）在癌症治疗和患者预后预测中具有重要作用。CAF存在表型和功能的异质性，在不同组织来源的肿瘤中存在很大差异。肿瘤细胞可分泌特定的胶原蛋白或表达膜相关胶原蛋白，CAF是胶原蛋白的主要来源，同时分泌细胞生长因子如转化生长因子-1（transforming 203中国癌症杂志2023年第33卷第3期growth factor-1，TGF-1），进一步诱导TME内的上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），促进BCa细胞的侵袭。Ma等 22通过单细胞测序，在BCa中发现过表达尿素转运体（SLC14A1）CAF细胞亚型，与BCa患者不良预后和
16、化疗耐药相关。肿瘤细胞及T细胞分泌产生的干扰素（interferon，IFN）-、均可诱导SLC14A1+CAF形成，在顺铂治疗过程中，肿瘤IFN使STAT1/IFN信号转导通路被激活，促使IFN-大量分泌，激活cGAS-STING信号转导通路，从而诱导SLC14A1高表达，促使肿瘤的发生。在这个过程中，敲低WNT5A可延缓SLC14A1+CAF诱导肿瘤形成，反映-catenin活性的蛋白MYC、ABCG2、CCND1、SNAI1和SLUG也下调，而这些蛋白的基因也是肿瘤干细胞的标签基因，因此SLC14A1+CAF是通过WNT/-catenin信号转导通路增强BCa干性，促进BCa进展的。胶原蛋白作为TME中重要的成分，可激活相邻细胞中的胶原受体及其下游信号，并释放具有生物活性的胶原片段，介导远处的信号转导来触发细胞信号转导。这种信号传递可通过直接或间接地与胶原蛋白受体结合来完成。例如，整联蛋白（11、21、101和111）通过其1结构域识别主要胶原蛋白GFOGER的三螺旋结构氨基酸序列，而盘状蛋白结构域受体（discoidin domain receptor，DDR）通过其盘状蛋白结