1、病例报告艾曲波帕治疗原发性血小板减少症相关肺栓塞 1 例陈震震李慧敏袁驰何合胜基金项目:芜湖市科技计划项目(编号:2021cg27)作者单位:241000安徽芜湖皖南医学院研究生学院(陈震震，李慧敏)241000安徽芜湖皖南医学院附属弋矶山医院心血管内科(袁驰)，血液内科(何合胜)通信作者:何合胜，hhsmed2012126 com 关键词 艾曲波帕;血栓;肺栓塞doi:10.3969/j.issn.1000 0399.2023.03.0241病例资料患者，男性，69 岁，既往高血压、慢性乙型病毒性肝炎病史，长期口服硝苯地平控释片降压、恩替卡韦片抗病毒治疗。因“反复四肢紫癜伴牙龈出血 1 年余
2、，胸闷 1 周”于 2020 年 7 月 4日入院。入院后查血常规:白细胞:4 109/L，中性粒细胞百分比 65 4%，淋巴细胞百分比 21 1%，血红蛋白 123 g/L，血小板4 109/L;2020 年7 月9 日，骨髓细胞形态学示:全片巨核细胞共见 103 个，其中幼稚巨核细胞 19 个、颗粒巨细胞 83 个、产板巨细胞 1 个，血小板成簇未见。患者关节未见明显症状，且血沉、C 反应蛋白、补体 C3、C4 阴性，抗心磷脂抗体、甲状腺功能及抗核抗体谱检测均为阴性，排除因风湿病、甲状腺功能亢进、抗心磷脂抗体综合症以及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病引起的血小板减少，溶血全套(Coomb，s
3、 抗人球蛋白实验、Ham，s 酸溶血实验、蔗糖溶血实验)为阴性排除免疫疾病引起的继发性溶血。随后患者长期口服泼尼松(天津市津津药业，批号505211204)10 mg 每日 1 次，维持血小板数目均在 30 109/L以上，但患者多次出现自发性皮肤出血，且糖皮质激素维持超过 2 个月，故考虑患者为糖皮质激素依赖。2021 年 5 月 31 日，门诊查血小板 37 109/L，并出现自发性牙龈出血，为控制出血症状，根据成人原发免疫性血小板减少症 2016 年中国专家共识1，患者具有使用艾曲波帕指征，遂予以艾曲波帕(NovartisPharma Schweiz AG，批号:578p)25 mg 每
4、日1 次起始量治疗，2021年6 月7 日门诊查血小板 51 109/L，患者仍诉牙龈少量出血，遂将艾曲波帕改为 50 mg 每日 1 次口服，2021 年 6 月 21 日来门诊随诊，查血小板升至 112 109/L，2021 年 6 月 27 日出现胸闷伴双下肢水肿，2021 年 7 月 4 日就诊，辅助检查:白细胞8 1 109/L，血红蛋白 104 g/L，血小板 271 109/L，肌钙蛋白0 12 ng/mL(参考值 0 0 03 ng/mL)，本院胸部 CT 血管造影(computed tomographic angiography，CTA)示:左肺动脉干及两肺叶肺动脉多发栓塞，
5、如图 1。体格检查:神清，皮肤及口腔黏膜无出血点，浅表淋巴结未触及肿大。肝脾肋下未及。四肢肌力正常，双下肢轻度水肿。患者入院脉搏为 110 次/分，血压、呼吸、体温等生命体征稳定，根据 2015 年急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识2，患者肺栓塞严重指数简化版(s PESI)为 1分，危险分层为中危组，考虑患者口服艾曲波帕治疗原发性血小板减少症(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，立即停用艾曲波帕，然后予以肝素、利伐沙班抗凝。2021 年 7 月 19 日复查胸部 CTA 提示血栓消退。见图 2。随后患者出院，继续以强的松 10 mg 每日 1 次，
6、控制血小板，6 个月内随访未出现临床症状。图 1治疗前胸部 CTA图 2治疗后胸部 CTA图 3患者血小板变化图653安徽医学第 44 卷第 3 期Anhui Medical Journal2023 年 3 月2讨论艾曲波帕是作为治疗 ITP 的一种非肽性血小板生成素受体激动剂，有研究3 4 验证了艾曲波帕治疗 ITP 的安全性及有效性，但也有一些副作用5，除常见的肝功能损害，还有与艾曲波帕相关的血栓形成的致命性并发症，国外已报道了与艾曲波帕相关的血栓事件，如心肌梗死6、脑静脉血栓7 等一系列事件。此患者自2021 年1 月4 日因血小板减少入院治疗，出院后使用糖皮质激素可维持血小板大于 30
7、 109/L，但仍出现多次皮肤自发性出血，符合艾曲波帕使用指征，我国艾曲波帕起始剂量为 25 mg，每日 1 次，根据血小板数目调整剂量，治疗无效者加量至 50 mg 每日 1 次(最大剂量不超过 75 mg，每日 1 次，最大剂量 2 4 周无效者停药)，维持血小板计数50 109/L，当血小板计数150 109/L 时，单日剂量减少 25 mg，当血小板计数250 109/L 时停用本品1。患者使用艾曲波帕 1 周后复诊血小板数目为 51 109/L，此时患者仍诉牙龈少量出血，考虑到患者自发病多次在血小板30 109/L 的情况下出现自发性皮肤出血，予以艾曲波帕加量至 50 mg 每日 1
8、 次。此时应请口腔科医师会诊排除患者牙龈相关性出血疾病后再调整艾曲波帕剂量更为妥当，以免造成艾曲波帕超量使用，增加并发症的风险。在 ITP 患者的治疗中，二线治疗药物的目的是保持血小板计数处于安全水平，在减少机体出血风险的同时使不良反应最小化，尤其是患者已经具有慢性基础疾病的情况下，把握恰当的使用时机。艾曲波帕是通过肝脏代谢，最常见的副作用为肝功能受损，此患者既往慢性乙型病毒性肝炎病史，口服恩替卡韦控制尚可，使用艾曲波帕期间并未出现肝功能受损及相关临床症状。相关研究8 9 表明 ITP 患者出现血栓的相关高危因素包括个人因素(高龄、肥胖、糖尿病、高血脂、高血压、吸烟、房颤等)和治疗相关的高危因
9、素，如脾切除、长期糖皮质激素治疗。虽然艾曲波帕相关血栓事件相对于肝功能受损更少见，但本患者既往有高血压病史，同时具有长期吸烟、使用糖皮质激素以及肥胖等血栓高危因素，虽然高血压控制尚可，但其他血栓形成相关高危因素未得到控制，最终引起肺栓塞并发症，这对艾曲波帕应用在具有慢性基础疾病或具有某些高危因素患者的时机有一定的指导意义。即在具有慢性基础疾病或高危因素的 ITP 患者使用艾曲波帕时，尽量控制好基础疾病或减少相关高危因素可减少并发症发生风险，若控制不佳，应谨慎评估收益与风险比。对于此患者，应维持机体无出血即可，在检测血小板数目时，若发现血小板数目持续升高，艾曲波帕应及时减量。因此艾曲波帕在治疗具
10、有慢性基础疾病的 ITP患者时，应重点评估患者相对应的并发症风险，尽量在慢性病得到控制的情况下使用艾曲波帕，并维持患者机体无出血的最小剂量，做到剂量个体化。在对具有合并慢性基础疾病的患者使用艾曲波帕时，应把握使用时机以及个体化治疗策略，尤其对一些具有易栓高危因素的患者应监测血小板变化幅度，避免因血小板升高过快引起血栓栓塞。参考文献 1 侯明，秦平 成人原发免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识(2016 版)解读J 临床血液学杂志，2016，29(7):523 527 2 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)J 中华心血管病杂志，2016，44(3)
11、:197 211 3MITTELMAN M，PLATZBECKE U，AFANASYEV B，etal Eltrombopag for advanced myelodysplastic syndromes oracute myeloid leukaemia and severe thrombocytopenia(AS-PIE):a randomised，placebo controlled，phase 2 trial J Lancet Haematol，2018，5(1):e34 e43 4 ANOLD D M，HEDDLE N M，COOK J，et al Perioper-ative or
12、al eltrombopag versus intravenous immunoglobulin inpatients with immune thrombocytopenia:a non inferiority，multicentre，randomised trialJ Lancet Haematol，2020，7(9):e640 e648 5 GHOSH S A，PATICK J，MAW K Z Acute kidney injuryand nephrotic syndrome associated with eltrombopag therapyin chronic idiopathic
13、 thrombocytopenic purpura J BMJCase ep，2021，14(4):e241462 6 TEICHMAN J，TAHE A，HASHI A，et al A sticky situa-tion:myocardial infarction in a young woman with immunethrombocytopenia on eltrombopag and a history of mediastinalradiationJ J Thromb Thrombolysis，2018，45(1):192195 7 KHATTAK T，MITWALLI M Y，UB
14、AID A，et al Eltrom-bopag associated cerebral venous thrombosis J Am J T-her，2021，28(1):e167 e169 8 LE GUENNO G，GUIEZE，AUDIA S，et al Characteris-tics，risk factors and management of venous thromboembo-lism in immune thrombocytopenia:a retrospective multicen-tre study J Intern Med J，2019，49(9):1154 1162 9ENGE C，BENNETT D，FOSSEN U，et al Comorbidi-ties in patients with persistent or chronic immune thrombocy-topenia J Int J Hematol，2010，92(2):289 295(2022 08 25 收稿)(本文编校:闵敏，周雪春)753第 44 卷第 3 期安徽医学2023 年 3 月Anhui Medical Journal