1、2023年04月|450 引言水作为原料广泛应用于生物制品的生产、加工和配制等过程1-3，因此制药用水是不含可能与产品中有效成分发生反应的化学物质。此外，它必须不含有影响产品的外观、其他属性的病原微生物、有毒物质和其他可能有害的污染物4。制药用水主要有两种，即纯化水和注射用水5，其中注射用水是纯化水经蒸馏所得的水6。本文对更换注射用水制备系统，且已完成新更换热压式蒸馏水机的用户需求说明、设计确认、安装确认及运行确认后，制药用水系统进行性能确认，以确保制药用水系统可以稳定地制备并向各使用点提供质量合格的注射用水。1 材料和方法1.1 材料VCS12000/H 型热压式蒸馏水机购自楚天华通医药设备
2、有限公司。1.2 制药用水系统的性能确认1.2.1 取样点确认注射用水取样点共 12 个，分别为制水间 2 个，即注射用水总出水口(G 出)，注射用水总回水口(G 回)，VCS12000/H 型热压式蒸馏水机 在制药用水中的性能确认策略赵书艺1，勾洋梅1，才辉1，房世倩1，祁军1，刘晓2*(1.国药集团兰州生物制药有限公司，甘肃 兰州 730046；2.北京天坛生物制品股份有限公司，北京 100024)摘要：注射用水制备系统由多效蒸馏水机更换为热压式蒸馏水机后，制药用水系统必须进行性能确认，以确保新系统可以稳定制备并向各使用点提供质量合格的水。对制药用水系统进行三阶段性能确认(持续 1 年)，
3、按照 中华人民共和国药典(2020 年版)注射用水质量标准进行质量检测，分析注射用水的质量情况。结果显示，更换注射用水制备系统后，新制药用水系统制备的注射用水质量均符合 中华人民共和国药典(2020 年版)质量标准。热压式蒸馏水机能够稳定运行，季节变化不影响制备的注射用水质量。采用热压式蒸馏水机制备注射用水的制药厂家较少，文章提供了新制药用水系统性能确认取样点的取样频次和监控指标的示例，并证明热压式蒸馏水机应用于制药用水系统中的可靠性。关键词：制药用水系统；性能确认；热压式蒸馏水机；注射用水；质量中图分类号：TH788 文献标志码：A 文章编号：1008-4800(2023)12-0045-0
4、4DOI:10.19900/ki.ISSN1008-4800.2023.12.013Performance Qualification Strategy of VCS12000/H Thermocompression Distillation Machine in Pharmaceutical WaterZHAO Shu-yi1,GOU Yang-mei1,CAI Hui1,FANG Shi-qian1,QI Jun1,LIU Xiao2*(1.Sinopharm Lanzhou Biopharmaceuticals Co.,Ltd.,Lanzhou 730046,China;(2.Beiji
5、ng Tiantan Biological Products Co.,Ltd.,Beijing 100024,China)Abstract:Pharmaceutical water system must be performance qualification to insure that the new pharmaceutical water system can stably prepare and provide specified quality water to each use point,as the injection water system replaced from
6、multi-effect distilled(MD)machine to thermocompression distillation(TD)machine.The performance qualification of pharmaceutical water system was in three stages lasting 1 year.The quality detecting of water is according to the quality standard of water for injection(WFI)in Chinese Pharmacopoeia(2020
7、edition),and analyze the quality of WFI.The results showed that after replacing injection water system,the quality of WFI generated by new pharmaceutical water system meet the Chinese Pharmacopoeia(2020 edition)standard.The TD machine can run stably,seasonal changes do not affect the quality of WFI.
8、Few pharmaceutical manufacturers use TD machine to prepare WFI,this article provides examples of sampling frequency and monitoring indicators for the new pharmaceutical water system performance qualification and proves the reliability of the TD machine in pharmaceutical water system.Keywords:pharmac
9、eutical water system;performance qualification;thermocompression distillation machine;water for injection;quality质量与检测46|2023年04月以及生产车间 10 个使用点。1.2.2 性能确认制药用水系统的性能确认主要采用三阶段法，并采用风险评估的方式确认取样点的取样频次和监控指标。第一阶段确定制药用水系统正常的操作参数，并证明首次清洁/消毒后系统可以生产出符合质量标准的制药用水。取样频次：注射用水各取样点每2 个工作日取样 1 次进行化学指标检测，每工作日取样 1 次进行微生物
10、限度、总有机碳、pH 值、电导率和细菌内毒素的检测，连续取样 2 周。第二阶段证明在已建立的参数范围内，制药用水系统能够稳定地生产出符合质量标准的制药用水，并建立日常监测计划。取样频次：注射用水各取样点每周取样 2 次进行化学指标和微生物限度检测，每工作日取样 1 次进行总有机碳、pH 值、电导率和细菌内毒素的检测，连续取样3 周。第三阶段确定制药用水系统能够长时间正常运作，并持续提供符合质量标准的制药用水；总结季节对水生产情况的影响。取样频次：G 出和 G 回每周取样 1 次进行化学指标、微生物限度和总有机碳检测，每工作日取样 1 次进行 pH 值、电导率和细菌内毒素的检测。注射用水 10
11、个使用点每月取样 1 次进行微生物限度和细菌内毒素，每周取样 1 次进行 pH 值、电导率的检测，连续取样 48 周。注射用水系统性能确认取样频次如表 1 所示。1.2.3 质量标准注射用水质量指标应符合 中华人民共和国药典(2020 年版)二部相关要求。1.2.4 数据分析制药用水系统检测数据庞大，仅对 G 出和 G 回的 pH 值、电导率、总有机碳和微生物限度进行趋势分析，使用 Origin9 制图。2 结果2.1 制药用水系统注射用水各质量指标结果注射用水三阶段性能确认结果，注射用水总出水口和总回水口的性状、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属、细菌内毒素、pH 值、电导率、TOC、微
12、生物限度均合格，其中 pH 值、电导率、TOC、微生物限度各阶段的极值如表 2 所示。2.2 性能确认三阶段注射用水水质确认结果第一阶段：本阶段连续 2 周对注射用水各取样点进行检测，结果显示，各取样点的质量均符合 中华人民共和国药典 标准。G 出和 G 回的 pH 值检测结果 5.86.5，符合标准 5.07.0；电导率检测结果 0.8 S/cm 25，远低于标准1.3 S/cm 25；总有机碳检测结果0.08 mg/L，远低于标准0.50 mg/L；微生物限度检测结果需氧菌总数为 0 CFU/100 mL，远低于标准需氧菌总数10 CFU/100 mL。性能确认第一阶段注射用水关键质量指标
13、趋势如图 1图 4 所示。第二阶段：阶段连续 3 周对注射用水各取样点进行检测，结果显示，各取样点的质量均符合 中华人民共和国药典 标准。G 出和 G 回的 pH 检测结果 5.56.4，符 合 标 准 5.07.0；电 导 率 检 测 结 果 0.6 S/cm 25，远低于标准1.3 S/cm 25；总 有 机 碳 检 测 结 果 0.08 mg/L，远 低 于 标 准 表1 注射用水系统性能确认三阶段取样频次性能确认阶段取样点检测项目频次周期第一阶段G 出G 回10 个使用点化学指标2 个工作日/次连续取样2 周总有机碳pH 值电导率细菌内毒素微生物限度每工作日/次第二阶段G 出G 回10
14、 个使用点化学指标微生物限度2 次/周连续取样3 周总有机碳pH 值电导率细菌内毒素每工作日/次第三阶段G 出G 回化学指标微生物限度总有机碳每周/次连续取样48 周pH 值电导率细菌内毒素每工作日/次10 个使用点pH 值电导率每周/次细菌内毒素微生物限度每月/次注：化学指标包括性状、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、不挥发物、重金属。2023年04月|470.50 mg/L；微生物限度检测结果需氧菌总数为 0 CFU/100 mL，远低于标准需氧菌总数10 CFU/100 mL。性能确认第二阶段注射用水关键质量指标趋势如 图 1图 4 所示。第三阶段：阶段连续 48 周对注射用水各取样点进行检测，结果
15、显示，各取样点的质量均符合 中华人民共和国药典 标准。G 出和 G 回的 pH 值、电导率、总有机碳和微生物限度监测数据总体趋势平稳，pH值检测结果 5.9 6.4，符合标准 5.0 7.0；电导率检测结果0.7 S/cm 25，远低于标准1.3 S/cm 25；总有机碳检测结果0.13 mg/L，远低于标准0.50 mg/L；微生物限度检测结果需氧菌总数为 0 CFU/100 mL，远低于标准需氧菌总数10 CFU/100 mL。性能确认第三阶段注射用水关键质量指标趋势如图 1图 4 所示。3 讨论性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。在性能确认各阶段，
16、收集关键质量参数的数据以评价系统性能4。注射用水制备由多效蒸馏水机变更为热压式蒸馏水机时，需进行性能确认以确保制药用水系统的有效性表2 注射用水总出水口和总回水口关键质量指标结果质量指标质量标准性能确认阶段样本数量(批)合格(批)总出水口(G出)总回水口(G回)最小值最大值最小值最大值pH 值5.07.0第一阶段11115.86.46.06.5第二阶段15155.56.35.76.4第三阶段48485.96.45.96.4电导率/（S/cm）（25）1.3第一阶段11110.40.70.40.8第二阶段15150.40.60.40.6第三阶段48480.40.70.40.7总有机碳/(mg/L)0.50第一阶段11110.05 0.08 0.06 0.08第二阶段15150.05 0.08 0.06 0.08第三阶段48480.06 0.10 0.06 0.13微生物限度(CFU/100 mL)需氧菌总数10第一阶段10100000第二阶段660000第三阶段48480000图1 注射用水总出水口、总回水口PQ三阶段 pH值检测结果趋势图图2 注射用水总出水口、总回水口PQ三阶段 电导