1、2023 年 2 月国际神经病学神经外科学杂志Vol.50 No.1第 50 卷 第 1 期Journal of International Neurology and NeurosurgeryFeb.2023NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体在常见中枢神经系统疾病中作用的研究进展马瑜徽1，李宸1，肖培伦2，王晓莉11.潍坊医学院医学影像学院，山东 潍坊 2610532.潍坊医学院基础医学院，山东 潍坊 261053摘要：NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体是一种多蛋白复合物，可导致有活性的胱天蛋白酶1（caspase-1）的形成，以及白细胞介素（IL）-1、IL-
2、18等炎症因子的成熟和释放。研究表明，NLRP3炎性小体在多种中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制中扮演着重要角色。该文围绕NLRP3炎性小体的结构特征、表达分布、激活及作用机制进行综述，并阐述其在常见CNS疾病中发挥的作用，以期为CNS疾病的防治提供新的研究思路。国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(1):8186关键词：神经系统疾病；NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3；NLRP3炎性小体；小胶质细胞；神经炎症中图分类号：R741 DOI:10.16636/ki.jinn.1673-2642.2023.01.016Research advances in the role of nuc
3、leotidebinding oligomerization domainlike receptor protein 3 inflammasome in common central nervous system diseasesMA Yuhui1，LI Chen1，XIAO Peilun2，WANG Xiaoli11.School of Medical Imaging，Weifang Medical University，Weifang，Shandong 261053，China2.School of Basic Medicine，Weifang Medical University，Wei
4、fang，Shandong 261053，ChinaCorresponding author：WANG Xiaoli，Email：Abstract：Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3（NLRP3）inflammasome is a multiprotein complex that can lead to the formation of activate caspase-1 and the maturation and release of the inflammatory mediators s
5、uch as interleukin-1 and interleukin-18.Studies have shown that NLRP3 inflammasome plays a crucial role in the patho-genesis of various central nervous system（CNS）diseases.This article reviews the structural features，expression distribu-tion，activation，and mechanism of action of NLRP3 inflammasome a
6、nd elaborates on its role in common CNS diseases，so as to provide new ideas for the prevention and treatment of CNS diseases.Journal of International Neurology and Neurosurgery,2023,50(1):81-86Keywords：nervous system disease；nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3；nucleotid
7、e-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 inflammasome；microglial cell；neuroinflammation中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病已成为全球范围内致残、致死的重要原因，其发病受遗传、自身免疫失衡及外源性感染等复杂因素的影响1。炎性小体于2002年首次提出，是一种分布在细胞质中的寡聚多蛋白复合物2，可通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别内源和外源的危险信号3，在CNS的 综述 基金项目：国家自然
8、科学基金（82071888）；山东省自然科学基金（ZR2021MH351、ZR2020MH074）；山东省中医药科技发展计划项目（2019-0417）；山东省中医药科技发展计划项目（2019-0421）。收稿日期：2022-05-12；修回日期：2022-10-19作者简介：马瑜徽（1996），女，在读硕士研究生，主要从事脑损伤疾病的基础及影像学研究，Email：。通信作者：王晓莉（1978），女，教授，博士，主要从事脑损伤疾病的基础及多模态神经影像学研究，Email：。电子、语音版81http:/2023，50（1）马瑜徽，等：NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体在常见中枢神经系统疾病
9、中作用的研究进展感染免疫和炎症反应中起着至关重要的作用，近年来已逐渐成为CNS疾病的研究热点。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎性小体是最早被发现，且研究得最广泛的炎性小体4，是探索CNS 疾病发生、发展及预后的一扇大门。本文主要就NLRP3炎性小体与常见CNS疾病的关系进行综述。1NLRP3炎性小体的概述1.1NLRP3炎性小体的结构特征NLRP3 炎性小体由 NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-
10、associated speck-like protein containing CARD，ASC）及胱天蛋白酶1（caspase-1）3个部分构成5。NLRP3为炎性小体的核心蛋白，是NOD样受体家族的成员之一，主要由3个结构域组成：热蛋白结构域（pyrin domain，PYD）、caspase 募集结构域（caspase recruitment domain，CARD）及 杆 状 病 毒 抑 制 剂 重 复 结 构 域（baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat domain，BIR）组成的 N末端效应结构域；中央介导自身寡聚化的核
11、苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）；富 含 亮 氨 酸 重 复 序 列（leucine-rich repeat domain，LRR）的 C端结构域6。ASC是炎性小体的接头蛋白，由 CARD 和 PYD 两个部分构成，主要介导连接功能。caspase-1是白细胞介素（interleukin，IL）-1裂解酶，是炎性小体的效应蛋白，可诱导细胞因子的成熟及分泌7。1.2NLRP3炎性小体在中枢神经系统的表达分布NLRP3炎性小体广泛表达于内皮细胞、神经元和各种免疫细胞中，如抗原呈递细胞、巨噬细胞、树突状细胞及单核细胞
12、等8，其在中枢神经系统中已被确定为是大脑神经炎症反应的关键调控点。目前多项研究发现，CNS中NLRP3炎性小体大量表达于小胶质细胞，而对于在其他细胞表达的研究结果尚存在差异。Gustin等9研究提出，NLRP3炎性小体在小鼠脑小胶质细胞中表达和发挥功能，但在星形胶质细胞中不表达。也有学者提出不同的观点。Poh等10研究发现，炎性小体成分在神经系统中存在细胞特异性表达，小胶质细胞中有大量NLRP1、NLRP3 和 NLRC4 表达；星形胶质细胞中有 NLRP2 和NLRP3的表达。Gong等11研究发现，脑缺血再灌注损伤后，NLRP3炎性小体通路的细胞定位存在动态变化，早期NLRP3炎性小体的激
13、活首先发生于小胶质细胞，随后在神经元和微血管内皮细胞中被激活，主要表达于神经元中。综上表明，NLRP3炎性小体在不同CNS疾病及不同疾病阶段中表达可能存在不同，这些差异值得探究。1.3NLRP3炎性小体的激活及作用机制NLRP3 炎性小体的活化可分为启动和激活两步。过去认为 NLRP3 受体可识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和危险相关 分 子 模 式（damage associated molecular patterns，DAMPs）等不同刺激信号，激活先天免疫反应12。目前普遍观点认为，NLRP3炎性小体并不
14、是通过识别上述信号直接激活的，而是通过感知内环境紊乱等启动信号后，导致激活的。第一步启动受固有免疫信号调节，通过活化核转录因子B（nuclear factor kappa B，NF-B），对NLRP3进行转录后修饰，增加NLRP3的蛋白水平，并诱导炎症因子前体如IL-1前体和IL-18前体的转录合成13。目前，NLRP3炎性小体的第二步激活机制尚不完全清楚。不同于其他仅会被一种或几种特异性激动剂激活的炎性小体，NLRP3炎性小体可识别多种不同的激活物，提示其可能不是这些物质的直接传感器，而是以间接形式被激活。已经确定的NLRP3受体激活的几种潜在刺激有：线粒体功能障碍11、溶酶体损伤14、细胞
15、内K+外流15、细胞内Ca2+内流16和活性氧（reactive oxygen species，ROS）途径17等。Chen等18研究发现，这些激动剂在NLRP3下游具有一个共同的细胞信号：反面高尔基网（trans-Golgi network，TGN）解 体 成 一 种 特 殊 的 分 散 结 构（dispersed TGN，dTGN），dTGN 上的 NLRP3 通过形成多斑点诱导 ASC 聚合，从而激活下游信号级联通路。这一发现揭示了为何NLRP3炎性小体可对多种激动剂作出反应。激活信号介导低聚化的NLRP3通过构象变化导致自身寡聚化，其 N端与接头蛋白 ASC的 PYD 相结合，诱导AS
16、C聚集成大分子ASC斑点19，被认为是NLRP3炎性小体激活的标志。ASC继而通过同型蛋白（CARD-CARD/PYD-PYD）相互作用，招募 pro-caspase-1 形成活性二聚体，即NLRP3炎性小体6。NLRP3炎性小体的组装可导致无活性的pro-caspase-1转化为有活性的caspase-1，激活的caspase-1是下游信号通路的关键贡献者，可切割pro-IL-1及pro-IL-18，生成活性IL-1和IL-18，发挥免疫应答作用，并导致瀑布式级联炎症反应20。IL-1是一种有效的促炎细胞因子，其能显著诱导先天免疫细胞招募到感染部位，并调节适应性免疫细胞。IL-18是一种介导适应性免疫反应的协同刺激细胞因子，与 干扰素（inter-feron-，IFN-）的形成有关20。NLRP3炎性小体的激活本质上是机体为清除损伤细胞及促进组织修复，推动炎症反应的发生；然而过度激活后产生级联放大的炎症反应会使促炎及抑炎因子失衡，炎症细胞活化及浸润，血脑屏障通透性增加，进而导致细胞水肿、凋亡及焦亡4。NLRP3 炎 性 小 体 结 构 特 征 及 其 激 活 机 制 示 意 图见图1