1、第 卷 第期 微 量 元 素 与 健 康 研 究 年 月 收稿日期：作者简介：孙琳（），女，副主任医师，本科，研究方向：血液病。酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗慢性髓细胞白血病慢性期患者临床效果分析孙琳，陶有为，张会娜，李现金（解放军联勤保障部队第 医院，河南 驻马店 ）摘要：目的：分析酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗慢性髓细胞白血病慢性期患者临床效果。方法：收集 年 年月收治的慢性期患者 例，均进行酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗，时间超过个月，对患者进行为期 个月的随访了解患者预后情况，收集患者临床资料，分析影响患者预后的相关因素。结果：例患者中 例复发，例患者未发生分子学复发，平均时间为（）个
2、月，患者停药后个月、个月 率为 、；一线治疗最佳反应、二线 治疗中是否发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态是影响慢性期患者预后单因素（），两组在性别、年龄、积分、诊断距离 治疗时间、一线 服药时间、诊断距二线 治疗时间、二线 治疗前 突变状态之间比较差异并无统计学意义（）；经非条件多因素 回归模型分析得，一线治疗最佳反应、二线治疗中发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态为加速期血液学耐药是未影响慢性期患者预后的独立危险因素（）。结论：长期接受 治疗，持续完全稳定分子学反应的 慢性期患者，有望在 停药后可获得长期 ，一线治疗最佳反应、二线治疗中发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态可影响
3、患者治疗结果。关键词：酪氨酸激酶抑制剂；慢性髓细胞白血病；慢性期；临床效果中图分类号：文献标识码：文章编号：（）慢性髓细胞白血病（，）是典型的费城染色体相关细胞遗传学变化为特征的一种疾病，或未 融合基因相关的分子生物学变化。在临床中治疗的目的是延长患者的生存期并改善其生存质量，治疗以采取措施改善患者细胞遗传学或者是分子生物学反应。酪氨酸激酶抑制剂（，）属于靶向小分子药物，可有效提高 患者生存率。但在使用 长期的治疗过程中治疗费用高，在治疗过程中对患者生活质量也造成严重不良影响。目前在国外有研究显示在 的治疗中获得持续完全稳定分子学反应的患者中，在治疗后有至少 以上的患者获得停药后长期无治疗缓解
4、（，），而国内对于此方面研究较少，为了解酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗 慢性期患者临床结局，本研究通过收集在本院治疗的慢性期患者资料，了解酪氨酸激酶抑制剂二三线药物在慢性期患者中的治疗效果及影响其预后的相关因素。资料与方法 一般资料收集本院 年 年月收治的 慢性期患者 例，均在我院进行酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗时间超过个月，其中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄为（）岁，停药时中位年龄为（）岁。纳入标准：符合 中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南 中有关 诊断标准；经临床骨髓染色核型分析、外周血或骨髓 融合基因检查等确诊；患者均知晓并同意本次研究，均是自愿停药观察，在停药后均按时复查，了解 水
5、平；停药后则就停止所有有关 的治疗。排除标准：合并存在出血性疾病或其他恶性肿瘤者；资料缺失；存在严重感染或心脑血管疾病。方法 治疗患者根据 推荐和 指南中关于 耐药后 突变指导下的第 卷 第期 微 量 元 素 与 健 康 研 究 年 月 药物选择原则，转换达沙替尼者除外具有 、和 突变；转换尼洛替尼者除外 、和 ，且本研究患者仅为非耐药性的 突变类型，理论上说明转换二代 均是有效的治疗药物。治疗失败参考 中推荐标准。收集资料收集患者临床资料，包括性别、年龄、积分（低中危，高危）、诊断距离 治疗时间（个月，个月）、一线治疗最佳反应 完全血液学反应（）、主要细胞遗传 学 反 应（）、一线 服药时间
6、（个月，个月）、诊断距二线 治疗时间（个月，个月）、二线治疗中不发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态（加速期、血液学耐药、细胞遗传学或分子学耐药）、二线 治疗期间 突变状态（无突变、突变）。观察指标对患者进行为期 个月的随访了解患者预后情况，收集分析影响患者预后的相关因素。预后情况分为复发组、未复发组。统计学方法研究数据均采用 软件进行统计分析，计量资料采用平均数标准差（?）描述，采用检验；计数资料通过率或构成比描述，并采用检验；采用多元 回归分析影响慢性期患者预后的危险因素，以 为差异具有统计学意义。结果 例患者预后情况 例患者中 例复发，例患者未发生分子学复发，平均时间为（）个月，患者
7、停药后个月、个月 率为 （）、（）。影响慢性期患者预后单因素分析一线治疗最佳反应、二线 治疗中是否发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态是影响慢性期患者预后单因素（）。两组在性别、年龄、积分、诊断距离 治疗时间、一线 服药时间、诊断距二线 治疗时间、二线 治疗前 突变状态之间比较差异并无统计学意义（），见表。影响慢性期患者预后多因素分析待分析因素的意义及赋值见表，经非条件多因素 回归模型分析得，一线治疗最佳反应、二线 治疗中发生级血液不良反应、二线表影响 慢性期患者预后单因素分析因素复发组（）未复发组（）性别男 女 年龄（岁）积分低中危 高危 诊断距离 治疗时间（月）一线 服药时间（月）诊断
8、距二线 治疗时间（月）二线治疗中发 生级 血液不良反应 二线 治疗前耐药状态加速期血液学耐药 细胞遗传学或分子学耐药 二线 治疗期间 突变状态无突变 突变 一线治疗最佳反应 表待分析因素的意义及赋值因素代表意义赋值二线治疗中发生级血液不良反应是；否一线治疗最佳反应；二线 治疗前耐药状态加速期血液学耐药；细胞遗传学或分子学耐药表影响慢性期患者预后多因素分析影响因素回归系数标准误 （）（）（）（）第 卷 第期 微 量 元 素 与 健 康 研 究 年 月 治疗前耐药状态为加速期血液学耐药是未影响 慢 性期患 者 预 后的独 立 危 险 因 素（），见表、。讨论慢性期患者在临床治疗之后能否获得较好的结
9、局，与停药之后能否维持较高的 有关，这也是目前临床所有停药试验所关注的重点。在本研究中对 例 患者使用酪氨酸激酶抑制剂二三线药物治疗，分析其预后情况发现 例患者中 例复发，例患者未发生分子学复发，平均时间为（）个月，患者停药后个月、个月 率为 、。在以往注明的 停药研究中，所纳入的对象为服用 时间超过年者、持续获得时间在年以上的患者，通过所获结果可知，患者在个月、个月以及 个月的 停药后 率分别为、，且在研究中发现有近 的患者在停药后个月内出现复发。有研究通过尼洛替尼、达沙替尼停药研究发现，患者在停药后的 率和 停药后 率是近似的，也有稍高的现象，在停药时间 个月后，率超过。根据目前国内研究结
10、果来看，研究缺乏，且所停药的时间均较短。在国内有研究通过对停药时间超过周的慢性期相关资料进行分析，出现 相关血液学不良反应而停药者比例可超过，由于经济困难停药和非血液学不良反应者比例各占，长期接受 治疗中位时间为年。有学者发现在 患 者 停 药 后、个 月 其 率 为、，但此研究并未对患者疾病前情况、复发、治疗、疗效等做出详细的描述。在本研究中，个月、个月 率高于上述文献研究结果，分析可能与本研究样本量较少以及现在国际停药研究以不将复发定位为无法维持 的标准有关。在国内外均有研究表明，在 慢性期患者治疗过程中，出现严重的血液不良反应、激酶区域突变等是影响患者 一线治疗反应与预后的相关因素。在刘
11、晓燕等人研究中发现，大部分服用伊马替尼因严重不良反应停药患者与疾病进展相关。在国内也有报道称，出现严重的血小板减少或白细胞减少，可降低 一线治疗中细胞遗传学和分子学反应率。在本研究中通过 回归分析可知，一线治疗最佳反应、二线 治疗中发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态为加速期血液学耐药是未影响 慢性期患者预后的独立危险因素，与上述研究结果相符。综上所述，长期接受 治疗，持续完全稳定分子学反应的 慢性期患者，有望在 停药后可获得长期 ，一线治疗最佳反应、二线 治疗中发生级血液不良反应、二线 治疗前耐药状态可影响患者治疗结果。参考文献：孙幸，王红，吴蔚，等 例慢性粒细胞白血病治疗后出现 细胞增
12、多的报道检验医学与临床，（）：孔舒，古雨晴，秦亚溱，等一例罕见四联变异型易位演变为五联变异型易位慢性髓性白血病中华医学遗传学杂志，（）：中华医学会血液学分会实验诊断学组，中国慢性髓性白血病联盟专家组，等中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（年 版）中 华 血 液 学 杂 志，（）：石大雨，秦亚溱，赖悦云，等 激酶区突变在酪氨酸激酶抑制剂耐药慢性髓性白血病患者中的分布及其影响因素中华血液学杂志，（）：温静，张伟华慢性粒细胞白血病患者停用酪氨酸激酶抑制剂的研究现状肿瘤研究与临床，（）：张月仙，沈云峰，陈亨，等慢性髓性白血病慢性期患者治疗中酪氨酸激酶抑制剂最佳换药时机选择研究实用药物与临床，（）：张丹，朱焕玲慢性髓细胞白血病慢性期患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗停药后的临床结局及其影响因素临床分析国际输血及血液学杂志，（）：杨菲菲，张丽勤，沈颖，等 酪氨酸激酶抑制剂联合用药治疗慢性粒细胞白血病研究进展中国新药与临床杂志，（）：刘晓燕，曾飘容，李君君慢性髓系白血病无治疗缓解的研究进展中国现代应用药学，（）：吴韦龙，朱万寿，刘小莲，等合并症对慢性粒细胞白血病患者健康相关生活质量的影响临床血液学杂志，（）：