1、695中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/恶性肿瘤是威胁人类健康的重要公共卫生问题，目前已成为全球第二大死亡原因1。在我国，恶性肿瘤发病、死亡人数逐年上升，疾病负担持续加重2。随着近年来生物医药技术的快速发展，治疗用生物制品已广泛用于恶性肿瘤的临床治疗，并显现出独特的临床优势，但其价格较为昂贵，极大地增加了患者的经济负担与医疗保障的财政压力3。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获注册的参照药（通常为原研生物药）具有相似性的治疗用生物制品4。截至2022年6月，我国共有20种生物类似药获批上市，其中，抗肿瘤单克隆抗体药物数量居多（共11种）5，包括利妥昔单抗、曲
2、妥珠单抗与贝伐珠单抗3种治疗用生物制品。作为比原研生物药治疗成本更低的替代产品，生物类似药因其价格优势而广受关注，有望降低患者个人治疗费用与医疗保险（以下简称“医保”）支出。对于已接受抗肿瘤生物制剂治疗的肿瘤患者，生物类似药的互换用药有望降低治疗费用，改善患者对抗肿瘤治疗用生物制品的可及性。生物类似药的互换用药通常包括转换（switch-ing）与替换（substitution）两类概念6-7。转换用药一般针对特定患者，当疾病得到稳定控制时，为节省医疗开支，医师可能将患者使用的原研药转换为治疗用途相同的生物类似药。替换用药则指不同品牌但具有相同通用名的生物类似药间的选择，在国外，生物类似药替换
3、主要指由药师发起的用药干预8。区别于小分子化学仿制药与原研药的互换用药，生物类似药因自身性质特殊、制备工艺复杂，无法在结构及生物活性抗肿瘤生物类似药临床互换用药有效性与安全性的系统评价胡杨1,2,3，宋再伟1,2，姜丹1,2,3，赵荣生1,21.北京大学第三医院药剂科，北京 100191；2.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191；3.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191本文链接 http:/doi.org/10.13688/ki.chr.2022.220528【摘要】目的 系统评价抗肿瘤生物类似药临床互换用药的有效性、安全性与免疫原性，为促进其临床合理应用提供循证医
4、学证据。方法 系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）等数据库中有关抗肿瘤生物类似药互换用药的临床研究，检索时间为建库至2022年6月。对符合纳入标准的文献进行资料提取，并根据纳入研究类型选择相应的质量评价工具进行质量评价，采用描述性分析方法对纳入研究进行定性评价。结果 共纳入5项研究，包括2项随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）、2项队列研究与1项病例系列研究，总体研究质量较好。对于血液肿瘤患者，3项研究结果表明，利妥昔单抗生物类
5、似药与参照药的单次互换用药治疗未对有效性、安全性与免疫原性产生显著影响。1项队列研究结果提示，2种利妥昔单抗生物类似药的单次互换未增加治疗安全性风险。对于HER-2阳性乳腺癌患者，1项RCT结果提示，曲妥珠单抗生物类似药与参照药的单次互换未对有效性、安全性与免疫原性产生显著影响。尚无研究评价贝伐珠单抗生物类似药的临床互换用药。结论 利妥昔单抗与曲妥珠单抗生物类似药与参照药的单次互换用药未对患者治疗结局造成影响，贝伐珠单抗生物类似药临床互换用药的证据仍缺乏。鉴于当前证据有限，本结论仍需开展高质量、大样本临床研究进行验证。【关键词】生物类似药biosimilar；抗肿瘤antineoplastic
6、；互换用药switching；可互换性interchangeability；有效性efficacy；安全性safety；免疫原性immunogenicity【引用】胡杨，宋再伟，姜丹，等.抗肿瘤生物类似药临床互换用药有效性与安全性的系统评价J.中国卫生资源，2022，25（6）：695-700，709.生物类似药发展【基金项目】国家自然科学基金（72074005）【作者简介】胡杨，博士生，主要从事临床药学与循证药学研究，【通信作者】赵荣生，【中图分类号】R945；R19 【文献标志码】A 【文章编号】1007-953X（2022）06-0695-06Chinese Health Resourc
7、es，November 2022，Vol.25，No.6http:/696等方面与原研药实现完全一致9。因此，生物类似药互换用药后的有效性、安全性与免疫原性存在一定的不确定性。与其他生物类似药相比，抗肿瘤生物类似药的临床互换用药仍缺乏相应循证医学证据支持10。因此，本研究拟针对抗肿瘤生物类似药临床互换用药的关键问题开展系统评价，旨在为临床决策提供循证医学证据。1资料与方法1.1纳入与排除标准（1）纳入标准：研究对象为接受抗肿瘤生物类似药治疗的患者，种族、年龄、性别不限。干预措施为进行生物类似药的互换用药，包括参照药（原研药）与生物类似药间的单次或多次转换用药，以及不同品牌但具有相同通用名的生物
8、类似药间的替换用药。对照措施为未进行生物类似药的互换用药，或互换用药前。结局指标包括有效性、安全性及免疫原性相关结局指标。研究类型包括随机对照试验（random-ized controlled trial,RCT）及观察性研究。（2）排除标准：无法提取数据的会议摘要、重复发表的研究、非中英文文献。1.2检索策略系统检索英文数据库包括PubMed、Embase、Co-chrane Library，中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库（WANFANG）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）。检索限定在题目或摘要中进行。英文数据库以“biosimilar”及其同义词，“tumer”及其
9、同义词，“rituximab”“trastuzumab”“bevacizumab”“inter-change”“switch”“substitute”等关键词合并检索。中文数据库以“生物类似药”及其同义词，“肿瘤”及其同义词，“利妥昔单抗”“曲妥珠单抗”“贝伐珠单抗”“互换”“转换”“替换”等关键词合并检索。检索时限为建库至2022年6月。同时对纳入文献的参考文献进行手工补充检索。1.3文献筛选与数据提取明确和统一文献的纳排标准后，按照文题、摘要和全文的逐级顺序，由2名研究者独立进行文献筛选。完成文献筛选后，2名研究者根据预先设计的数据提取表独立提取纳入文献的基本信息，包括第一作者、发表年份、
10、发表国家、研究类型、患者疾病类型、生物类似药种类、对照措施、互换用药次数、互换用药患者人数、随访时间、结局指标等。如有异议，由第3位研究者参与讨论并解决分歧。若纳入文献中相关文献数据缺失，通过邮件联系通信作者尝试获取数据。1.4质量评价2名研究者独立采用Cochrane系统评价手册5.0版推荐的偏倚风险评估工具对RCT进行质量评价11。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）评价纳入队列研究的方法学质量，评分79分为高质量研究，56分为中等质量研究，14分为低质量研究12。采用澳大利亚JBI（Joanna Briggs Institute）循证卫生保健中
11、心推荐的关于描述性研究的文献质量评价工具，对纳入的病例报告与病例系列研究进行质量评价13-14。如有异议，由第3位研究者参与讨论并解决分歧。1.5统计学分析采用Excel 2019软件建立数据库并进行数据统计分析与处理。根据研究药物、研究人群及互换用药类型对纳入研究进行分类，采用描述性分析方法对纳入研究进行证据整合与定性分析15。2结果2.1文献筛选流程及结果共检索到688篇文献，除去重复文献163篇，阅读文题与摘要后排除不相关文献509篇。阅读16篇全文后，最终纳入5项研究16-20。文献筛选流程见图1。通过数据库检索获得相关文献通过数据库检索获得相关文献（688篇）PubMed（154篇）
12、Embase（337篇）Cochrane Library（81篇）中国知网（97篇）万方数据库（9篇）中国生物医学文献数据库（9篇）阅读题目和摘要初筛（525篇）阅读全文复筛（16篇）最终纳入分析的文献(5篇)阅读全文复筛（1篇）通过手工检索获得相关文献筛选前排除文献:除去重复文献（163 篇）初筛排除文献（509 篇）排除（11 篇）：干预/暴露措施不符合（1 篇）无法提取数据的会议摘要（5 篇）非中英文文献（2 篇）纳入人群数据重复（3 篇）手工补充检索（1 篇）检索筛选纳入图1文献筛选流程697中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/2.2纳入研究的基本特征纳入5项研
13、究，包括2项RCT16-20、2项队列研究17-18与1项病例系列研究19。其中，1项RCT16、2 项队列研究17-18及 1 项病例系列研究19对利妥昔单抗生物类似药的互换用药进行研究，其余1项RCT20对曲妥珠单抗生物类似药的互换用药进行研究。目前，尚无关于贝伐珠单抗生物类似药互换用药的相关研究。4项研究16,18-20为参照药与生物类似药的单次互换用药，1项研究17为2种不同品牌的利妥昔单抗生物类似药的互换用药。纳入研究的基本信息见表1。表2纳入随机对照试验的质量评价第一作者及发表年份选择偏倚风险实施偏倚风险测量偏倚风险随访偏倚风险报告偏倚风险其他偏倚风险随机序列生成分配隐藏对患者与研
14、究者施盲对结局测量者施盲数据完整性选择性报告结果KwakLW(2022)16低偏倚低偏倚低偏倚低偏倚低偏倚不清楚不清楚vonMinckwitzG(2018)20低偏倚低偏倚低偏倚低偏倚低偏倚低偏倚不清楚表3纳入队列研究的质量评价第一作者及发表年份研究对象选择组间可比性结果测量评价结果暴露组代表性非暴露组代表性暴露因素确定研究起始无结局发生考虑可比性结局指标评价随访时间足够随访的完整性UrruSAM(2021)17111001116LeeK(2020)18111121119表1纳入研究的基本信息第一作者及发表年份国家研究类型疾病名称生物类似药种类干预措施病例数/例对照措施互换次数随访时间结局指标
15、KwakLW(2022)16美国随机对照研究LTBFL利妥昔单抗参照药与生物类似药单次互换97仅应用生物类似药单次14.00个月OR、ADE、ADA生成率UrruSAM(2021)17意大利队列研究NHL、CLL利妥昔单抗2种生物类似药间单次互换26未进行互换用药单次10.50个月ADE、严重ADELeeK(2020)18韩国队列研究DLBCL利妥昔单抗参照药与生物类似药单次互换36仅应用参照药仅应用生物类似药单次14.53个月OR、ADE、严重ADE、PFS、OS陶千山(2020)19中国病例系列研究DLBCL利妥昔单抗参照药与生物类似药单次互换10单次48个疗程OR、血液毒性vonMinc
16、kwitzG(2018)20德国随机对照研究乳腺癌曲妥珠单抗参照药与生物类似药单次互换171仅应用参照药单次12.00个月疾病进展、复发、死亡、ADE、ADA生成率注：LTBFL为低肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤；NHL为非霍奇金淋巴瘤；CLL为慢性淋巴细胞白血病；DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤。OR为总缓解率；ADE为药物不良事件；ADA为抗药抗体；PFS为无进展生存期；OS为总生存期。2.3质量评价结果2.3.1RCT的质量评价本研究纳入的2项RCT总体质量较好，其中1项尚不清楚是否存在报告偏倚风险，所有研究均不清楚是否存在其他偏倚风险。质量评价结果见表2。2.3.2队列研究的质量评价1项队列研究未报告研究起始时是否发生结局，且未充分考虑组间可比性，NOS评分为6分，为中等质量研究；另外1项队列研究详细报告了研究对象选择方法及结果测量方法，NOS评分为9分，为高质量研究。见表3。Chinese Health Resources，November 2022，Vol.25，No.6http:/6982.3.3病例系列研究的质量评价JBI关于病例系列研究的质量评价工具包括10个条目，纳入的1项病例