1、贾建业,丁聪,周围,等.结直肠癌基因突变状态预测的影像学研究进展J.CT 理论与应用研究,2023,32(1):147-152.DOI:10.15953/j.ctta.2022.028.JIA J Y,DING C,ZHOU W,et al.Advances in Research on Image-based Prediction of Colorectal in Cancer Gene Mutation StatusJ.CT Theory and Applications,2023,32(1):147-152.DOI:10.15953/j.ctta.2022.028.(in Chinese
2、).结直肠癌基因突变状态预测的影像学研究进展贾建业,丁聪,周围,柏根基南京医科大学附属淮安第一医院医学影像中心,江苏 淮安 223300摘要：随着临床医师对于结直肠癌（CRC）患者个性化诊疗策略的进一步需求，CRC 患者在确诊或病变转移时进行突变基因谱检测显得尤为重要，通过非侵入性的影像学检查分析肿瘤生物学特性，对 CRC 患者的遗传信息进行有效预测已成为该领域的研究热点。本文围绕不同的影像学方法预测 CRC 基因突变状态的应用进行综述。关键词：影像学；结直肠癌；基因DOI:10.15953/j.ctta.2022.028中图分类号：R 814；R 445文献标识码：A根据 2018 年全球癌
3、症统计数据，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第 2 大最常见的癌症且是第 4 大癌症相关死亡原因1，5 年生存率仅在 4060。有研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）介导的信号传导通路的异常激活与 CRC 患者的预后密切相关，基因突变的患者预后更差2。因此，肿瘤的遗传信息可作为有效的生物学指标，为患者的远期生存提供参考信息。同时，近年来通过靶向药物对患者进行个性化治疗，有效降低了死亡率，延长生存周期3。RAS/RAF/MEK/ERK 通路是 EGFR 下游信号通路中的最经典途径之一，RAS 基因（如
4、 NRAS、KRAS）和 BRAF 基因是 CRC 中常见的突变基因，其中又以 KRAS 基因突变最为常见，约占 404。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南5指出，RAS、BRAF 等基因突变患者对靶向药物治疗缺乏反应，建议 CRC 患者应在治疗前明确基因型，避免靶向药物治疗无效且承受不必要的药物毒副作用。目前，通过对活检样本或切除的组织进行病理分析来检测基因突变状态仍是最常规的做法，但有研究人员指出6，活检样本中存在肿瘤内异质性、克隆进化和 DNA 质量差等情况在日常实践中价值有限。此外，循环 DNA 分析法也是
5、CRC 基因型检测的非侵入性方法之一，然而该方法可能因循环中的 DNA 不足量使得检测结果失败7。因此，迫切需要一种无创且基于全肿瘤的采样技术以确定能从靶向治疗中受益的患者。非侵入式的影像学技术能从分子层面挖掘肿瘤生物学特性，不仅可以动态、全面的对 CRC 患者的基因状态进行分析，同时还可在患者治疗的任意阶段重复进行基因状态预测，避免活检不全面而引起的漏诊。1CT 影像在预测 CRC 基因突变状态中的应用NCCN 指南推荐计算机断层扫描（CT）作为临床实践中 CRC 的首选成像检查，CT 图像不仅可以了解肿瘤的宏观状态，同时能发掘肿瘤更深层次的特征。在 Song 等8通过分析不同CT 参数及病
6、理特征收稿日期：20220224。基金项目：北京医卫健康公益基金（肝脏特异性（Gd-EOB-DTPA）增强 MR 成像“一站式”评估肝脏解剖与储备功能的应用研究（B20240ES）。第 32 卷第 1 期CT 理论与应用研究Vol.32,No.12023 年 1 月（147152）CT Theory and ApplicationsJan.,2023中发现，仅直肠上静脉（superior rectal vein，SRV）直径与基因突变状态较为相关，其预测KRAS 突变的灵敏度（76.20）及特异度（48.90）均较低，因此未经处理的 CT 图像对于预测分子水平的生物学信息效果不佳。令人兴奋的是
7、，影像组学可将医学图像转换为高维特征空间，从而提高对癌症诊断与预后的预测价值。在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）定量成像网络（quantitative imaging network，QIN）对影像组学的大力发展下，其在肿瘤学决策方面的潜力不断增长，基于纹理的定量图像特征分析和模型建立可提供与临床诊断、实验室结果等不同的肿瘤生物学信息，有助于满足临床对 CRC 患者精准医疗的需求9。Li 等10通过分析CRC 患者术前 CT 图像组学特征，预测了 CRC 患者的 KRAS 基因突变状态。值得注意的是，此研究将患者临床 TNM 分期与 CT影像组学
8、联合，比较 CRC 患者单个分期与多分期组合模型的曲线下面积（area under the curve，AUC）值，结果表明单分期与 CT 影像学特征的联合模型可以更好地预测肿瘤特征与基因状态之间的关系（AUC=0.99，AUC=0.99，AUC=1.00）。由此可见，这种临床信息与 CT 影像特征相结合的联合模型方式，能为提高预测效能提供新思路。然而，随着数据科学的高速发展，机器学习作为一类新兴的研究领域，已成为影像组学不可或缺的一部分。机器学习不仅使计算机能够像人类一样学习提取及分类信息的方式，还可以自动化分析更多数据集并提取特征，进一步提高模型效能。Yang 等11基于机器学习的方式提取
9、门静脉期CT 图像特征，使用支持向量机（support vectormachine，SVM）建立影像组学模型，结果表明：CT 影像组学特征与基因突变显著相关，该预测模型的 AUC 值在测试集中达 0.869，表现出基于机器学习的组学模型较为优异的预测效能。深度学习（deep learning，DL）作为机器学习的子集，隐藏层神经网络模型，通过大量的向量计算，学习到数据内在规律的高阶表达特征，并利用这些特征决策的过程，能够更深入地挖掘图像中的信息，在疾病诊断、分类和预后预测等方面显示出较高效能12。He 等13提取门脉期的CT 图像特征，开发了基于深度学习的残差神经网络（residual neu
10、ral network，ResNet）模型，结果表明仅单独瘤内特征的模型在测试队列中获得的 AUC 值为 0.90，然而在瘤内结合瘤周组学特征时 AUC 高达0.930，该研究给我们带来一定启发，提取病灶影像信息不应局限于病灶本身，其周围特征也可给预测效能带来一定的提升。与此同时，肝脏作为 CRC 最常见的转移部位，转移病灶也包含与基因突变状态相关的特征信息，Shi 等14使用人工神经网络（artificial neural network，ANN）方法，将临床特征（包括病变转移、单个大病变被多个小病变包绕的“微卫星状态”等）结合 CT 影像组学特征建立联合模型，结果表明该模型的 AUC 值在
11、测试组中达 0.790。由此可见，影像组学特征与病变转移等临床特征的结合可以一定程度改善肝转移患者基因状态的预测效能。相较于常规 CT 的密度测量，双源能谱 CT（dual-energy spectral CT，DECT）还可提供各种参数作为定量分析的指标，其中又以碘图技术在肠道成像中效果最佳15。Cao 等16通过分析DESCT 参数信息结合临床危险因素开发定量诺模图以预测 CRC 患者的 KRAS 突变状态，结果表明该模型的 AUC 值为 0.848，其决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）也表现出预测和观察之间的良好一致性，具有可靠的临床实用性。DESCT
12、 的多参数指标结合影像组学分析相较于常规 CT 成像是预测基因突变状态的更有利方法，未来或在其他疾病的诊断、预后预测等方面有更大的研究潜能。2MRI 影像在预测 CRC 基因突变状态中的应用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）作为早期CRC 首选的分期工具，在肿瘤定位、切除范围及早期转移方面均具有较高的准确性，同时基于 MRI 影像组学在 CRC 的诊断分期、预后评估等表现出巨大的潜力，最新的研究表明 MRI 影像组学在预测基因状态方面也取得了较大的进展17-18。148CT 理论与应用研究32 卷Xu 等19通过提取CRC 患者 T2 加权成像（T2 W
13、I）图像的组学特征并结合相关的临床特征进行预测 CRC 患者 KRAS 基因突变状态，结果表明联合模型的 AUC 值可达 0.813，灵敏度为 60.30。尽管该研究所提取的 MRI 组学特征具有区分 CRC 患者 KRAS 基因状态的潜力，但是在提升灵敏度方面仍需要进一步研究。Oh 等20通过提取T2 WI 图像中的影像组学特征并建立决策树模型，与先前的研究相比，该研究中所使用的决策树模型的 AUC 值为 0.884，灵敏度 84.00，在预测基因突变状态方面展现出更佳的性能。先前的诸多 MRI 研究中，均通过手动分割的肿瘤区域，勾画肿瘤感兴趣区（region ofinterest，ROI）
14、并提取放射组学特征，而基于深度学习的分割法有助于解决手动分割的固有局限性21。在 Ma 等22研究中，通过采集 T2WI 图像数据集，基于深度学习方法建立了一种结合空间域和频域信息的空间频率双分支注意模型（spatial frequency dual-branch attention model，SF-DBAM）预测 KRAS 基因的突变状态，结果表明该模型的 AUC 值为 0.942，同时准确度及特异度分别为 88.03和 90.75，预测效能较为优异。Zhang 等23开发了基于深度学习的3D V-net 分割图像模型，提取T2WI 及扩散加权成像（diffusion weighted i
15、maging，DWI）图像中的特征，分别建立了影像组学模型，研究表明 T2WI、DWI 及 T2WI+DWI 三种模型的 AUC 值分别为 0.714、0.816 和 0.887。在影像组学分析中，DWI 的基因状态预测性能优于 T2WI，组合方式均优于任何单一成像方式。相较于磁共振常规序列，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可以根据组织成分的异质性和不规则性提供更精确的信息，广泛地运用于 CRC 患者肿瘤的分期、病灶转移预后评估等方面研究中。孙丹琦等24研究中，同时对动态增强（DCE）图像及体素内不相干运动（intravox
16、el incoherentmotion，IVIM）图像进行后处理，分别得到 DCE 及 IVIM 图像参数，均可在一定程度上反映肿瘤的血管化情况，然而结果表明功能参数值在组间未见显著统计学差异，功能参数与基因突变状态无显著关系，这可能是由于样本量的限制所导致，未来仍需大样本数据支持加以验证。与之相反的是，Cui 等25使用源于全肿瘤体积的直方图来评估扩散峰度成像（diffusionkurtosis imaging，DKI）衍生参数预测直肠腺癌患者中 KRAS 突变状态的潜在作用，将所有 DKI 相关直方图指标的诊断性能进行比较，突变型组的 K 相关百分位数指标高于野生型组，其中 K75 th表现出最高的AUC 值为 0.871，灵敏度与特异度分别为 81.43和 78.21，与 CRC 患者的基因突变显著相关，显示出较好的预测效能。318F-FDG PET/CT 影像在预测 CRC 基因突变状态中的应用18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（18F-deoxyglucose positron emission tomography/computer tomography，18F-FD