1、第 49 卷 第 2 期2023年 3 月吉林大学学报（医学版）Journal of Jilin University（Medicine Edition）Vol.49 No.2Mar.2023DOI：10.13481/j.1671587X.20230216不同 MMSE评分下阿尔兹海默病发病风险因素的贝叶斯分位数回归联合模型分析王廉源1,杨毅1,丛慧文1,王浩桦1,包绮晗1,李承圣1,周立雯1,丁子琛1,李艳丽2,石福艳1,王素珍1（1.潍坊医学院公共卫生学院卫生统计学教研室，山东 潍坊 261053；2.潍坊医学院图书馆，山东 潍坊 261053）摘要 目的目的：探讨校正简易精神状态检查（M
2、MSE）评分轨迹后的阿尔兹海默病（AD）发病风险影响因素，阐明不同 MMSE 评分人群 AD 发病的风险因素。方法方法：基于 AD 神经成像计划数据库收集 20052016年的随访数据，经筛选后最终纳入 425名随访者的随访数据，采用 LASSO 方法对变量进行筛选；采用贝叶斯分位数回归模型分析 MMSE 评分在不同分位数上的影响因素，采用 Cox 模型和贝叶斯分位数回归联合模型方法分析影响 AD 发病的主要风险因素。结果结果：经筛选后，纳入的变量包括白蛋白、总胆固醇和血糖浓度等 10 个变量。贝叶斯分位数回归联合模型的纵向子模型分析，在MMSE评分的不同分位数处，影响 MMSE评分轨迹变化的
3、因素相同，均为白蛋白、血糖浓度、年龄、性别、载脂蛋白 E4（APOE4）基因、种族和教育评分。联合模型的 Cox 回归子模型分析，种族和APOE4基因在所有分位数上均对 AD 发病有影响，其中 APOE4基因在 4个分位数上的风险比分别为2.188（95%CI：1.775，2.620）、1.751（95%CI：1.422，2.042）、1.706（95%CI：1.391，2.102）和 2.056（95%CI：1.439，3.206）。总胆固醇水平和家族史仅在部 分 分 位 数 上 对 AD 发 病 有 影 响。结论结论：不同 MMSE 评分分布的人群，AD 发病的风险因素不同，影响程度也有差
4、异。有 APOE4基因和白种人在不同分位数上均是 AD 发病的风险因素，总胆固醇水平和家族史仅在部分分位数上是 AD发病的风险因素。关键词 贝叶斯分位数回归联合模型；分位数回归模型；Cox 模型；阿尔兹海默病；简易精神状态检查量表；风险因素中图分类号 R749.16 文献标志码 ABayesian quantile regression joint model analysis on risk factors of Alzheimer s disease in people with different MMSE scoresWANG Lianyuan1,YANG Yi1,CONG Huiwe
5、n1,WANG Haohua1,BAO Qihan1,LI Chengsheng1,ZHOU Liwen1,DING Zichen1,LI Yanli2,SHI Fuyan1,WANG Suzhen1（1.Department of Health Statistics，School of Public Health，Weifang Medical University，Weifang 261053，China；2.Library of Weifang Medical University，Weifang 261053，China）文章编号 1671587X(2023)02039507收稿日期
6、20220811基金项目 国家自然科学基金项目（81872719）；国家统计局一般项目（2018LY79）；山东省卫健委自然科学基金项目（ZR2019MH034）；山东省教育厅高等学校青创人才引育计划项目（2019-6-156）；山东省卫健委医药卫生科技发展计划项目（2018WS066）作者简介 王廉源（1997），男，山东省潍坊市人，在读硕士研究生，主要从事健康测量与健康统计方面的研究。通信作者 石福艳，教授，硕士研究生导师（E-mail：）395第 49 卷 第 2 期 2023 年 3 月吉林大学学报（医学版）ABSTRACT Objective：To discuss the influ
7、encing factors for the risk of Alzheimer s disease（AD）after correction the Mini-Mental State Examination（MMSE）score trajectory，and to clarify the risk factors for of AD in the people with different MMSE scores.Methods：The follow-up data from 20052016 were collected based on the AD Neuroimaging Progr
8、am Database.After screening，the follow-up data of 425 people were finally included，and the variables were screened by LASSO method；the influencing factors of MMSE scores at different quantiles were analyzed by Bayesian quantile regression model，and COX model and Bayesian quantile regression joint mo
9、del were used to analyze the main risk factors of AD.Results：After screening，10 variables were included，including albumin，total cholesterol，and blood glucose concentration and so on.The results of longitudinal sub-model analysis of the Bayesian quantile regression joint model showed that the influen
10、cing factors which affecting the change of MMSE score trajectory at different quartiles were the same，such as albumin，blood glucose concentration，age，gender，apolipoprotein E（APOE4）gene，race，and educational score.The Cox regression sub-model anslysis of the joint model results showed that race and AP
11、OE4 gene had the effects on the AD at all quartiles，and the risk ratios of APOE4 gene were 2.188（95%CI：1.775，2.620），1.751（95%CI：1.422，2.042），1.706（95%CI：1.391，2.102），and 2.056（95%CI：1.439，3.206）.The total cholesterol level and history had the effects on the AD only at parts of quartiles.Conclusion：T
12、he risk factors of AD are different in the people with different MMSE score distributions，and the degree of influencing are also different.Both APOE4 gene and whiteness are the risk factors of AD at different quartiles，and the total cholesterol level and history are the risk factors of AD only at pa
13、rts of quartiles.KEYWORDS Bayesian quantile regression joint model；Quantile regression model；Cox model；Alzheimers disease；Mini-Mental State Examination；Risk factor近几年，随着人均寿命不断地增加，人口老龄化问题愈发明显，我国阿尔兹海默病（Alzheimer s disease，AD）患病人数不断增加1，成为继心血管疾病和肿瘤之 后导 致老 年人 死亡 的第 三大 病因2-3。相关研究4表明：2015年中国痴呆症患病人数约为 950万。
14、到 2050年，中国痴呆症患病人数预计会达到约 2 800 万，AD 将成为全球最大的公共卫生问题。AD 病因复杂，许多研究者借助如Cox 模型等单一的传统统计学方法对 AD 病因进行探索性研究5-7。研究8-9表明：简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）量表可预测 AD 的当前阶段及其发展趋势。但是 MMSE等标记物轨迹变化复杂，并受年龄和载脂蛋白 E（apolipoprotein E，APOE）状态的相互作用，受试者体内的生物标志物变化率与 MMSE 恶化相关9。因此，探讨 AD 发展的影响因素，需考虑 MMSE的 轨 迹 变 化。研 究
15、者 选 择 分 位 数 回 归（quantile regression，QR）模型对 MMSE各个分位数处的影响因素进行探讨分析10-14。然而，QR 仅可分析不同分位点 MMSE 的影响因素，不能分析 MMSE 各分位点处各变量与 AD 的关联性。针对该问题，有学者提出基于贝叶斯方法的分位数联合模型方法可以克服使用单一技术时造成的损失和经典联合模型的参数估计方法容易产生偏差的缺点，可以探讨生物标记物与时间-终点事件之间的关联性15。鉴于此，本研究拟基于 MMSE 评分的分位数回归模型构建贝叶斯分位数联合模型的纵向子模型，基于Cox比例风险模型构建联合模型的生存子模型，进而探索分析不同 MMS
16、E 评分下的 AD 发病风险因素，通过比较不同分位数下 MMSE 评分相同风险因素作用程度的差异，进而为 AD 的预防和个性化诊断提供参考。1 资料与方法 1.1数据来源及筛选标准数据来源及筛选标准本研究使用数据来源于 AD 神 经 成 像 计 划（Alzheimer s Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库。研究对象的纳入标准：20052016 年接受随访的正常受访者。排除标准：缺乏 MMSE 评分信息；缺乏 完整 的临 床和 流行 病学 信息；入 组时 已患AD。1.2主要变量及其筛选主要变量及其筛选参阅国内外文献，结合临床专家意见，拟采用 LASSO 回归分析方法消除变量的多重共线性，对变量进行筛选16。本研究拟纳入的主要变量：年龄、性别、婚姻、教育程度396王廉源，等.不同 MMSE评分下阿尔兹海默病发病风险因素的贝叶斯分位数回归联合模型分析评 分、种 族、载 脂 蛋 白 E4（apolipoprotein E4，APOE4）基因、家族史、舒张压、收缩压、血糖浓度、总胆固醇、总甘油三酯、白蛋白和 MMSE评分。本研究将种族分为白种人和