1、24口 腔 护 理 用 品 工 业ORAL CARE INDUSTRY第三十三卷第二册2023 年 4月化妆品加速稳定性试验王静张勇(云南白药集团股份有限公司，云南 昆明 650200)摘要:化妆品基质千变万化，功效复杂多样，不同组分原料在同一体系中随时间的推移，存在各种物理化学变化。一个配方从研发实验室走到生产、消费者手中，是否能完全保证稳定、安全、可靠，是监管部门、生产商和消费者最为关心的问题。但一款产品的开发如果完全按照产品开发预计效期进行全生命周期跟踪验证，无形中会给产品增加了极大的开发成本和时间消耗。为此，加速稳定性考察的合理性对于产品开发和质量控制显得尤为重要。关键词:稳定性试验;
2、加速考察;因素;参数;条件中图分类号:TS文献标识码:A文章编号:2095 3607(2023)02 24 04稳定性测试是产品保持良好质量的重要环节。通过考察产品在温度、湿度、光线等因素影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期1。稳定性测试研究在药品、消毒产品、日用化学品，乃至普通工业产品中均有相应的要求，在有关产品安全监督法规中也有相应的要求。针对化妆品稳定性，欧盟 EU1223/2009 号化妆品法规和我国化妆品安全技术规范 中均有所论述，但论述较为笼统，没有明确的可用于产品监管的有效规范2。对比而言，药品无论是 GMP 还是药
3、典，均有明确试验要求指导;甚至消毒产品亦有消毒剂稳定性评价方法(GB/T 38499 2020)从方法要求、检测评价等方面予以规范。目前国内主要涉及的化妆品稳定性较规范化的指导标准是由为江苏省保健食品化妆品安全协会发布的团体标准化妆品稳定性试验指导原则(T/SHFCA 002 2021)，标准中推荐了化妆品稳定性的试验分类、试验要求、试验方法和结果评价3。但以监管视角和维度，建立更具通用性、细致化的标准方法，尚需一些时日。另一方面，从产品属性来看，相对于药品、消毒剂等配方及生产工艺而言，化妆品其实更为复杂多样，更容易出现稳定性异常问题，对消费者造成的不良影响可能没有药品、消毒产品严重，但出现的
4、概率更大、情况更复杂。以几种市售常见的化妆品剂型为例，其稳定性异常表现如表 1 所示，各不相同。表 1不同剂型化妆品物理性质异常表征产品类型异常表征分散体(乳液和悬浮液)分层、分离(聚结、絮凝/凝聚、乳化、漂浮、相转化、相分离和沉淀/沉降)、结晶、变浑、凝胶化压粉和散粉沉降、偏析半固体和蜡基产品(化妆笔、唇膏、唇彩)膏体脱水收缩(液体渗出)或起霜水剂(醇类香水、化妆水、清香剂)沉淀物、浑浊凝胶类(沐浴露或沐浴产品)粘度变化含香精的配方体系(水剂类、凝胶类、皂类)香气异常口腔类(牙膏)分层、气涨、脱壳、分水、沉淀析出、结块、膏体变粗/变硬、色泽变化近年来不断更新完善的化妆品新规中，虽然对于上市产
5、品稳定性有基本要求，但试验方法、指导原则、判定细则，依旧是一片空白，需要各责任企业自行管理控制。1稳定性试验分类以上述提到的化妆品稳定性试验指导原则(T/SHFCA 002 2021)为例，也代表现化妆品行业普遍的认知划分，对于稳定性的试验分类，同药品几乎保持一致，主要包括影响因素试验、加速试验与长期试验 3 类:影响因素试验又称强制性破坏试验，主要是2023 年第 2 期王静，等:化妆品加速稳定性试验25在比加速试验更激烈的条件下进行的，目的是探讨产品的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物。一般包括高温试验(高于加速试验 10 以上)、高湿试验(如相对湿度75%或更大
6、)、强光照射试验等，观察产品外观、香气、pH 值、粘度等指标变化。加速试验是通过加速产品内部组分的化学或物理变化，探讨产品稳定性，为产品设计、包装、运输、储存提供必要的资料。一般考察在 40 2、相对湿度 75%5%条件下放置 6 个月，考察化妆品感官指标、理化指标和卫生指标的变化。长期试验在接近产品实际存储条件下进行，放置 36 个月(或产品标称效期)，每 6 个月取样观察 1 次，直至 36 个月末取样检测，按产品具体的考察指标进行检测，与产品执行质量标准比较3。作为产品生产提供方，一般生产企业对于上述几种稳定性试验，会根据产品和考察目的，进行适当选择:强制性破坏试验，通常用于特殊问题调查
7、，需要快速分析风险情况，或是产品配方中存在特殊成分，需要特殊甄别:比如配方存在虾青素、番茄红素、葡萄籽提取物等光敏物质4，则必须进行强光照射考察。长期试验，一方面在化妆品新规中明确有产品留样要求:数量为符合产品检验需求 2 倍，周期为产品效期后半年。从法规层面明确规定对于产品长期留样观察，保证其在效期内质量稳定可靠。另一方面，一般企业也会适当增加留样数量，定期对同一留样配方产品进行抽样考察，验证产品可靠性。加速试验，是企业在实际开发、生产、验证过程中使用最多、投入最高的考察。新品上市、产地/设备/原料变更、工艺调整等情况下，均需进行加速试验。方案完整、验证充分、结论可靠，方能开展下一步工作。2
8、加速稳定性考察因素在加速试验中，一个重要的影响因素就是温度。因为温度的升高，活化分子百分数增大，分子间碰撞频率加快，导致反应速率大大加快。根据范特荷夫规则(Vant Hoff Rule)，温度每升高 10，化学反应速率增加 2 3 倍5。在 消毒剂稳定性评价方法中也对不同保存条件下的有效期有预见6，见表 2。表 2不同条件下消毒剂有效期的预测保存条件()保存时间(d)有效期(月)54 2141237 2902440 451803635 4027036另外一个重要因素就是压力。稳定性的一个内在表现是重力条件下，产品内不同粒径物质的沉降过程。罗姆(江苏)仪器有限公司推出的稳定性分散体系分析仪，就是
9、依据斯托克斯定律(StokesLaw)，通过离心模拟重力加速过程，在结合温度变化，瞬时测量光穿过整个样品后，得到消光图谱，对比分析图谱变化，以期预测产品稳定性。在化妆品、涂料、食品等精细化工领域，近年来得到了一定的推广。3加速考察的条件和周期因配方和剂型复杂，再加上包装多样化、定制化，化妆品很难有公认普遍适用性的理论支持标准统一的加速方法。如前提到的，化妆品稳定性试验指导原则 推荐的加速条件为:40 2、相对湿度 75%5%条件下放置 6 个月。但实际验证测试，大多数会选择更多、更复杂的条件予以评价。3 1耐热试验将样品放置于 45(甚至 48)烘箱中，定期取出进行相关指标测试，观察样品稳定性
10、情况。一般选取一定的频率如 0 天、7 天、14 天、21 天、28 天、2 个月、3 个月、6 个月。根据考察目的，取样频率不一定相同。3 2耐寒试验将样品放置于 5(甚至 0)冰箱中，定期取出进行相关指标测试，观察样品稳定性情况。一般选取一定的频率如 0 天、7 天、14 天、21 天、28 天、2个月、3 个月、6 个月。根据考察目的，取样频率不一定相同。3 3高温 低温循环试验通过“高温(45)低温(10)”循环试验模拟温度急剧变化对产品稳定性的影响。如同一支样品 45 高温加速老化 1 周再 10 低温冷藏 1周，亦或者高温 1 天 低温 1 天循环，观察样品的变26王静，等:化妆品
11、加速稳定性试验2023 年第 2 期化情况，持续 3 6 个月，可以预测样品的稳定性。4加速测试考察参数随着产品在加速条件下的老化反应，其性能可能会发生变化。加速稳定性测试其实就是持续跟踪性能变化及趋势，考察判定是否超出了产品初始性能和预期设计。企业最常规的考察指标主要集中在外观和理化变化。外观变化，包括变色、分离、沉淀、渗油、析水、气涨、粒粗、破乳，甚至微生物生长，气味变淡、发臭;理化变化，主要有 pH 值变高或变低，稠度/粘度变高或变低，以及泡沫量、水分等变化。如果带包装测试的还需要考虑包装的变化，比如重量变化、包装分层、开裂、渗漏等。上述都是大部分企业能够关注到的参数指标。但笔者认为还有
12、一些容易被忽略的，却又对于产品来说是致命的考察内容，建议行业同仁在测试过程中予以关注。4 1功效也就是活性物的变化。新规对于化妆品的功效要求，提升到了前所未有的高度规范。但通常被关注的是生产之初的功效测评验证。化妆品中大量活性物质是支撑功效的关键，在漫长的时间影响下、在其他组分的催化作用下，多糖可能会水解为寡糖甚至单糖、多肽可能会水解为小分子氨基酸。反之，一些酯类、醇类成分可能会酯化，一些保水的成分，比如海藻酸可能会在强氧化物质的影响下，对表面活性剂体系形成的保水屏障形成破坏7。4 2防腐效能防腐剂是大众谈之色变的成分，但在化妆品中几乎是必不可少。在消费者使用过程中，如果没有足够的防腐体系予以
13、保证，很难想象，哪个女生能够容忍一瓶使用 1 周后就长满霉菌的面霜。同功效一样，企业开发之初同样会以产品进行防腐能力评价验证，但同样容易忽略其效期内的动态变化。防腐成分也存在因环境影响而变化的趋势，例如抗坏血酸作为抗氧化剂出现在配方中，可以起到一部分防腐剂的强化作用，但是当其反应生成抗坏血酸钠后，相关的抗氧化能力和防腐的增强效应将会降低。4 3有害物质相关原料降解或反应产生有害物质，例如含醇类物质的原料，就有可能氧化而引起甲醛含量的增加;2 溴 2 硝基丙烷 1，3 二醇在与其他原料配伍时，可能会形成亚硝胺。4 4测试批次数量的选择对于加速考察的数量，也是企业经常容易忽略的问题。药典中对于药品
14、的考察数量是有明确“要求用 3 批供试品进行”的规定。而化妆品企业很少能做到这点。其实越大的样本量越容易得出较准确的结论。所以通常还是建议不少于 3 批测试样。5加速测试方法学每一款化妆品复杂的配方注定不可能以化学方程式的形式预测内部所有变化。就企业而言，每一次产品的加速测试都因其考察目的不同，都需要选择不同的考察方案，来综合平衡成本和效率。对于新品开发设计8、原料变更等重要调整，我们认为变量和风险较大，建议尽可能多地考虑一些条件及评价参数。比如牙膏生产中，重要的磨擦剂组分无论磷酸氢钙还是羟基磷灰石，其来源大都为天然碳酸钙。在原料生产过程中，工艺、设备、原料等因素，如果带来少量的反应不完全，对
15、于该原料的理化和微生物指标不会有显著影响，换言之，原料还是合格的。但反应在终产品中，有一定的概率可能会由于过粗组分引起牙膏变稀、出水，过细组分引起牙膏结粒、变硬9。对于稳定配方产品，因为生产原因需要进行一些设备、产地的调整，可以选择关键考察条件，重点参数进行验证即可。但建议在试验过程中增加一组常规产品作为对照样。因为我们发现在一般加速考察中，企业通常会将室温条件作为标准对照样，但是加速考察周期长，一般都是 3 6 个月，此时室温样品可能也会出现一些变化，也许同样已偏离最初的预期设计。以生产线完成的常规品作为对照样，同步开展所有测试条件的对比，对于加速稳定性考察，更具参考意义。6结束语化妆品的稳
16、定性涉及胶体化学、表面化学、电化学等各类化学变化和物理变化，平衡即稳定，失衡则异常。稳定性异常，直接影响的是产品质量，更深层次的将影响到消费者对一个企业的品牌信心。第三十三卷第二册2023 年 4 月口 腔 护 理 用 品 工 业ORAL CARE INDUSTRY27着色牙 外源性着色的原因与治疗李刚(空军军医大学(第四军医大学)口腔医学院口腔预防医学教研室，陕西 西安 710032)中图分类号:TS文献标识码:A文章编号:2095 3607(2023)02 27 03牙齿色泽异常可分为着色牙和变色牙两种类型1，既有相似之处也有不同之处，相似之处在于它们都发生牙齿颜色的改变，是患者就诊的直接原因;不同之处在于造成牙齿颜色改变的原因不同。牙齿色泽异常又可分为外源性着色与内源性变色两种。外源性着色是由于色素沉积在牙齿表面的唾液薄膜上。膜、色素在牙体表面沉积或钙化可造成外源性着色。这种吸引力为范德华力和氢键。导致外源性着色的物质分为非金属类和金属类。非金属物质包括食物成分、饮料、烟草、口腔清洁剂、药物等;金属类物质来源于职业缘故暴露或者药物中含有金属盐成分，如补充铁离子的患者或铸铁工人牙齿