1、复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2023 Mar.，50（2）复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤挽救性全颅放疗和化疗的疗效比较及预后因素分析杨宇 林之光 马晶晶 康惠 李情 张梦雪 马燕 陈波斌（复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040）【摘要】目的比较全颅放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）与其他挽救性治疗方案在复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma，R/R PCNSL）中的疗效，并进行预后因素分析。方法采用回顾
2、性队列研究，统计 2016 年 1 月至 2020 年 12 月复旦大学附属华山医院收治的初次R/R PCNSL 患者相关资料，对接受含或不含 WBRT 挽救治疗的患者进行生存与预后相关因素的统计学分析。结果共纳入 104例患者，37例接受 WBRT 治疗（WBRT 组），67例仅接受单纯化疗（非 WBRT 组）。WBRT 组与非 WBRT 组的客观反应率（objective response rate，ORR）分别为 70.6%和 29.2%，差异有统计学意义（P0.01）。WBRT 组中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）6.1 个月，非 WBRT
3、组中位 PFS 2.0 个月，差异有统计学意义（P0.05）。预后单因素与多因素分析显示，脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）蛋白水平和挽救治疗反应与 PFS有关，KPS评分和挽救治疗反应与 OS有关。结论可以推荐 WBRT 作为初次 R/R PCNSL 的早期挽救治疗方法，相比化疗能获得更佳的 PFS和应答率，但未见 OS的明显获益。脑脊液蛋白0.45 g/L、挽救治疗 3个疗程内未达到部分缓解（partial remission，PR）是对预后不利的独立危险因素。【关键词】复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（R/R PCNSL）；全颅放疗（WBRT）；化疗；疗效；
4、预后【中图分类号】R733，R45 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2023.02.002Efficacy and prognostic analyses of salvage WBRT and chemotherapy in relapsed/refractory primary central nervous system lymphomaYANG Yu，LIN Zhi-guang，MA Jing-jing，KANG Hui，LI Qing，ZHANG Meng-xue，MA Yan，CHEN Bo-bin（Department of Hemat
5、ology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai 200040，China）【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of salvage therapeutic strategy with or without whole brain radiotherapy（WBRT）and analyze potential factors involving with prognosis in relapsed/refractory primary central nervous system lymphom
6、a（R/R PCNSL）.MethodsData from patients with the first time R/R PCNSL diagnosed at our institution between Jan 2016 to Dec 2020 were retrospectively analyzed.Patients receiving salvage treatment with or without WBRT were analyzed for survival and prognostic factors.Results A total of 104 patients wer
7、e recruited including 37 patients treated with WBRT（WBRT group）and 67 patients with chemotherapy only（non-WBRT，nWBRT group）.Objective response rate（ORR）was 70.6%in WBRT group and 29.2%in nWBRT group（P0.01）.In WBRT group and nWBRT group，median progression-free survival（PFS）was 6.1 months and 2.0 mont
8、hs（P0.05），respectively.Univariate and multivariate analysis showed that higher level of cerebral spinal fluid（CSF）protein and response to salvage therapy were related to PFS，while KPS score and response to salvage therapy were related to OS.Conclusion WBRT may be recommended as salvage treatment for
9、 the first time R/R PCNSL patients，which brought longer PFS and higher response rate but no benefit on OS compared with chemotherapy.CSF protein0.45 g/L and failed to achieve PR within 3 courses of salvage therapy were independent unfavorable prognostic factors of R/R PCNSL.【Key words】relapsed/refra
10、ctory primary central nervous system lymphoma（R/R PCNSL）；whole brain radiotherapy（WBRT）；chemotherapy；efficacy；prognosis This work was supported by Clinical Research Plan of Shenkang Hospital Development Center(SHDC2020CR6005-002).原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）属于淋巴造血系统恶性肿
11、瘤，是一种极其罕见的结外非霍奇金淋巴瘤，发病率仅 0.5/10 万人年1。病变原发于中枢神经系统，可累及脑、脊髓、软脑膜和眼内2。目前一线的治疗方案是以大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）（3 g/m2）为基础的化疗，使 PCNSL 患者 5年生存率提高至 30%40%，但在确诊 2年内仍有 30%以上的患者复发，15%以上的患者为难治性 PCNSL，病情反复、进展3-4。复发/难 治 性 PCNSL（relapse/refractory PCNSL，R/R PCNSL）患者接受挽救治疗能够使生存期得到一定改善，但是很快会发生再次进展5。目前最佳挽救治疗
12、方案尚不明确，对 R/R PCNSL 患者进行挽救性全颅放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）的价值 存 在 争 议。本 研 究 将 对 R/R PCNSL 接 受WBRT 或单纯接受化疗的疗效进行比较，并分析影响预后的相关因素。资 料 和 方 法患者来源 收集 2016 年 1 月2020 年 12 月期间复旦大学附属华山医院收治的 R/R PCNSL 患者共 104 例，随访截止时间为 2021 年 5 月 31 日。所有患者均经颅内病灶活检或切除病理学诊断和影像学检查而确诊。入组标准：（1）经活检组织病理或细 胞 病 理 学 检 查 确 诊 为 非 霍 奇 金
13、 淋 巴 瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）；（2）初次复发或难治性PCNSL；（3）既往及随访过程中不伴随其他恶性肿瘤或免疫缺陷疾病；（4）能至少完成 1个疗程的挽救放/化疗。其中复发性 PCNSL 指经第一阶段治疗达到完全缓解（complete remission，CR）后再次出现新发病灶。难治性 PCNSL 指接受以 HD-MTX为基础的诱导化疗，3 个疗程后未达到部分缓解（partial remission，PR）的 标 准包 括 病 情 稳 定（stable disease，SD）或 2 个 疗 程 出 现 疾 病 进 展（progressive disease，
14、PD）。研究方法 本研究采用回顾性队列研究方法，已通过复旦大学附属华山医院临床研究伦理委员会批准（伦理号：KY2017-014）。根据既往文献报道，R/R PCNSL 患者接受放疗与化疗的中位 PFS分别为 10 个月6和 3.2 个月7，进一步基于 Lakatos正态近似算法8计算得总样本量（N）至少为 30 例，每组各需至少 15例。公式中检验水准=0.05，检验效能 1-=0.80。根据复发/进展后接受的挽救方案，将 104例患者分为含 WBRT 组（下称 WBRT 组，包括单纯放疗、放化疗联合）和不含 WBRT 的单纯化疗组（下称非 WBRT 组）。其 中 放 化 疗 联 合 的 治
15、疗 方 案 以WBRT 为主，联合口服药物辅助化疗。非 WBRT组进一步分为 HD-MTX 组和非 HD-MTX 组，HD-MTX 组治疗方案包括 MTX 单药和 MTX 联合伊达比星、利妥昔单抗、伊布替尼、来那度胺等药物，非HD-MTX 组治疗方案包括阿糖胞苷联合替莫唑胺或泽布替尼、培美曲塞联合来那度胺或依托泊苷、利妥昔单抗联合来那度胺、阿糖胞苷等方案。通过病历资料采集、门诊及电话随访等方法，收集各组患者的临床资料，包括性别、初次复发/进展年龄、确诊时间、确诊方式（切除或活检）、病灶位置及数量、初次治疗方案、对初次治疗的反应、初次治疗持续 时 间 即 初 次 无 进 展 生 存 期（prog
16、ression-free survival 1，PFS1）、初次复发/进展时间、复发/进展167复旦学报（医学版）2023年 3月，50（2）时 KPS 评 分、有 无 眼 内 累 及、血 清 乳 酸 脱 氢 酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、血清 2微球蛋白（2-microglobulin，2-MG）水平、CSF 细胞计数及蛋白水平、第二次复发/进展时间和死亡时间。疗效评估 所有患者在接受挽救治疗前后均接受影像学检查评估颅内病灶变化，挽救治疗期间每个疗程结束后均行头颅增强磁共振，并定期行全身 PET-CT、脑 脊 液 检 查、眼 科 检 查 等 评 估。WBRT 组在放疗结束 1个月后进行评估，非 WBRT组在 3 个疗程后进行评估。采用 2014 年 Lugano 恶性淋巴瘤评价标准9，疗效评价包括 CR、PR、SD 和PD。以 CR 与 PR 总人数计算客观反应率（objective response rate，ORR）。本 研 究 主 要 随 访 终 点 为 无 进 展 生 存 期（progression-free survival，PFS），次要研