1、山东医药2023 年第 63 卷第 8 期多发性骨髓瘤患者首次治疗部分缓解时NLR、MLR与预后的关系王豪言，孙晓白，李梦一，牛俊伟，白炎亮，孙恺郑州大学人民医院 河南省人民医院血液科，郑州450003摘要：目的探讨多发性骨髓瘤（MM）患者首次治疗部分缓解时中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）与预后的关系。方法经治疗后首次部分缓解的MM患者106例，随访观察患者生存情况，计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析首次部分缓解时NLR和MLR预测患者预后的效能并获取最佳截断值，将患者分为高NLR组、低NLR组和高MLR组、低
2、MLR组，分别比较高NLR组与低NLR组、高MLR组与低MLR组患者的PFS和OS。收集首次部分缓解时患者的年龄、性别、血红蛋白、白/球蛋白比值、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白、血清钙、胱抑素C、轻链类型、NLR、MLR资料，纳入Cox回归分析模型，分析MM患者PFS、OS的影响因素。结果106例患者随访至2022年10月，死亡27例，总生存率为74.5%。患者中，高NLR组（NLR2.14）49例、低NLR组（NLR2.14）57例和高MLR组（MLR0.36）46例、低MLR组（MLR0.36）60例。低NLR组尿酸283.5 mol/L者比例高于高NLR组，低MLR组Hb96 g/L者比例高于
3、高MLR组（P均0.05）。高NLR组中位PFS和中位OS低于低NLR组，高MLR组中位OS低于低MLR组（P均0.05）。首次部分缓解时NLR是MM患者PFS的独立影响因素，白球比和NLR是OS的独立影响因素（P均 2.14）of 49 patients，the low NLR group（NLR 2.14）of 57 patients and the 论著 基金项目：国家自然科学基金项目（81971508）。第一作者简介：王豪言（1998-），男，硕士研究生在读，主要研究方向为血液系统疾病的诊断及治疗。E-mail：通信作者简介：孙恺（1962-），男，主任医师，教授，主要研究方向为血液系
4、统恶性疾病的诊治及造血干细胞移植的临床应用。E-mail：sunkaicellscience.org开放科学（资源服务）标识码（OSID）1山东医药2023 年第 63 卷第 8 期high MLR group（MLR 0.36）of 46 patients，and the low MLR group（MLR 0.36）of 60 patients.The proportion of uric acid 283.5 mmol/L was higher in the low NLR group than in the high NLR group（P0.05）；the proportion of
5、 Hb 96 g/L was higher in the low MLR group than in the high MLR group（P0.05）.Median PFS and median OS were lower in the high NLR group than in the low NLR group，and median OS was lower in the high MLR group than in the low MLR group（both P0.05）.Multi-factor Cox regression analysis showed that NLR in
6、 first partial remission was an independent influencing factor for PFS and white sphere ratio and NLR were independent influencing factors for OS in MM patients（all P0.05）.Conclusions NLR and MLR in first partial remission in MM patients are associated with prognosis，NLR is an independent influencin
7、g factor for prognosis，the elevated NLR indicates poor prognosis，and NLR can be used as a prognostic marker in the intermediate phase of induction therapy in MM patients.Key words：multiple myeloma；partial remission；neutrophil-to-lymphocyte ratio；monocyte-to-lymphocyte ratio多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性浆细胞恶性肿瘤，患者
8、的临床表现、治疗反应和预后异质性较大。在骨髓瘤治疗前期把体内骨髓瘤细胞数量降到最低、达到深度缓解是获得全程治疗效果的关键。近年来研究发现，诱导治疗后快速获得缓解并不一定预示着为更好的生存情况，实现深度缓解相比快速缓解对MM患者的预后更为重要1。微小残留病（MRD）能够反映疾病的缓解深度，同时能够预测 MM 患者的预后，提示复发。长期持续 MRD阴性已经成为公认的MM治疗目标2-3。然而MRD转阴时间较晚，需要探索能够更早评估患者预后的指标。诱导治疗达到部分缓解的 MM 患者通过巩固维持治疗可能进一步达到深度缓解，也可能复发进展，是治疗反应的中间判断阶段。国内外研究表明，中性粒细胞/淋巴细胞比值
9、（NLR）及单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）与初诊 MM 患者预后有关，NLR、MLR 升高提示 MM 患者预后不良4。然而，NLR、MLR在MM患者诱导治疗中间阶段的临床意义相关报道较少。因此，本探究探讨了MM患者首次治疗部分缓解时的 NLR、MLR 与预后的关系。现报告如下。1 资料与方法 1.1研究对象选择2017年1月2022年1月河南省人民医院收治的 106 例 MM 患者进入研究。106 例患者中，男 64 例、女 42 例，中位年龄 58.5（52 66）岁，初诊疾病 DS 分期期 7 例、期 12例、期86例，初诊疾病ISS分期期15例、期40例、期45例。患者均符合2014年
10、国际骨髓瘤工作组MM诊断标准5，接受以硼替佐米为基础的初始诱导化疗方案1 2个周期，包括VD（硼替佐米、地塞米松）、VCD（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）、RVD（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）等，经1 2周期诱导治疗后疗效评估达到部分缓解4。排除合并急性感染或严重感染者，合并慢性心肺疾病者，合并实体肿瘤或其他影响外周血白细胞计数的血液系统疾病患者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意参加本研究并签署知情同意书。1.2预后观察随访至2022年10月，观察患者生存情况，计算无进展生存期（PFS，从部分缓解至疾病进展、复发或死亡的时间）和总生存期（OS，从部分缓解至死亡或随访截止时间）。1.
11、3NLR、MLR 预测预后的最佳截断值测算及分组采用受试者工作特征（ROC）曲线分析首次部分缓解时NLR、MLR对MM患者预后的预测价值。根据 NLR 和 MLR 的最佳截断值，将患者分别分为高NLR组、低NLR组和高MLR组、低MLR组。1.4NLR、MLR与MM患者预后的关系分析比较不同NLR、MLR分组患者的PFS和OS。收集首次部分缓解时MM患者的年龄、性别、血红蛋白、白蛋白/球蛋白比值（白球比）、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白、血清钙、胱抑素C、轻链类型、NLR、MLR资料，纳入Cox回归分析模型，分析MM患者PFS、OS的危险因素。采用SPSS21.0软件进行统计分析。P2.14）49
12、例、低 NLR 组（NLR2.14）57 例 和 高 MLR 组（MLR0.36）46 例、低 MLR 组（MLR0.36）60 例。低 NLR 组患者尿酸283.5 mol/L 者比例低于高NLR组，低MLR组患者血红蛋白96 g/L者比例高于高MLR组（P均0.05）。见表1。2.2首次部分缓解时NLR、MLR与MM患者预后的关系高 NLR组中位 PFS为 13.8个月、中位 OS为34个月，低NLR组中位PFS为36个月、中位OS为未达到，高 NLR 组中位 PFS、中位 OS 短于低 NLR 组（P 均0.05）。见 OSID 码图 1。高 MLR 组中位 OS低于低MLR组（均为未达
13、到，P0.05）。见OSID码图2。单因素分析显示，2-微球蛋白、胱抑素C、首次部分缓解时NLR及轻链类型对MM患者PFS有显著影响，白球比、尿酸、胱抑素C、NLR及MLR对 MM 患者的 OS有显著影响（P均0.05）；多因素Cox回归分析结果显示，NLR是PFS的独立影响因素，白球比和NLR是OS的独立影响因素（P均0.05）。见表2、表3。表1不同NLR、MLR分组患者临床资料比较（例）临床资料性别 男 女年龄（岁）58 58血红蛋白（g/L）96 96白球比 1.65 1.65乳酸脱氢酶（/L）210 2102-微球蛋白（mg/L）3 3钙（mmol/L）2.08 2.08尿酸（mol
14、/L）283.5 283.5胱抑素C（mg/L）1.2 2.14是首次部分缓解的MM患者不良预后的独立危险因素。上述结果提示，NLR不仅对初诊和移植后MM患者的预后具有重要影响，部分缓解时 NLR 升高同样预示着MM患者预后不良。因此，在MM患者诱导治疗的中间阶段，可通过监测NLR的变化来识别高危患者，尽早进行干预以获得更好的预后。单核细胞增多已被证实与多种实体肿瘤不良预后相关。研究表明，循环单核细胞可以分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM是肿瘤相关炎症细胞的重要组成部分。TAM能分泌各种细胞因子，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，同时能促进血管新生，促进肿瘤生长、转移、定植及浸润16-17。据报道
15、，TAM与经典霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MM患者的预后不良相关18。TAM可被肿瘤衍生的趋化因子募集到肿瘤部位，从而影响外周血单核细胞的数量16。因此，外周血单核细胞数量可在一定程度上反映TAM的募集程度，可作为肿瘤负荷的标志物。MLR为单核细胞与淋巴细胞的比值，可以综合反映单核细胞与淋巴细胞的变化。SHI等19研究发现，MLR 是初诊 MM 患者预后的危险因素，但不是独立危险因素。彭千涯等20对114例MM患者进行研究，结果显示，初诊时较高的MLR提示MM患者更差的结局，MLR是MM患者预表2MM患者PFS影响因素的单因素及多因素分析结果影响因素2-微球蛋白3 mg/L胱抑素C1.2 mg
16、/L轻链型NLR2.14单因素分析P0.0440.0040.0110.002HR（95%CI）0.526（0.282 0.982）0.435（0.245 0.771）2.159（1.192 3.912）0.413（0.236 0.723）多因素Cox回归分析P0.4330.0820.1090.015HR（95%CI）0.743（0.353 1.562）0.513（0.242 1.087）1.818（0.875 3.780）0.444（0.231 0.852）表3MM患者OS影响因素的单因素及多因素分析影响因素白球比1.65尿酸283.5 mmol/L胱抑素C1.2 mg/LMLR0.36NLR2.14单因素分析P0.0210.0030.0400.0070.001HR（95%CI）3.315（1.187 8.282）0.288（0.125 0.663）0.432（0.194 0.962）0.330（0.148 0.735）0.204（0.082 0.505）多因素Cox回归分析P0.0100.0610.1110.0960.037HR（95%CI）3.641（1.370 9.676）0.4