1、第 卷 第期核化学与放射化学 年月 收稿日期：；修订日期：基金项目：“十三五”核能开发基金项目；中核集团青年英才计划资助项目通信联系人：沈浪涛基于生长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展秦祥宇，沈浪涛国家原子能机构核技术（放射性药物工程转化）研发中心，中国核工业集团有限公司 放射性药物工程技术研究中心，原子高科股份有限公司，北京 摘要：神经内分泌肿瘤（，）是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们可以发生在身体的任何部位，最常见于消化道、胰腺和肺。近年来 的发病率和流行率均在逐年上升。的早期诊断一直很困难。生长抑素受体（，）作为 中最常见的肽激素受体，已成为 药物研发中的重要靶点。放射性核
2、素标记的生长抑素类似物可与 细胞表面过表达的 特异性结合，因此，此类放射性药物可用于 的早期诊断和靶向治疗。到目前为止，已有多个 靶向放射性药物被美国食品药品监督管理局（）、欧洲药监局（）等机构批准上市，但在中国还没有此类上市的放射性药物。本文介绍了神经内分泌肿瘤与 的关系以及生长抑素类放射性金属药物的研发历史，总结了已被 等各国药品监管部门批准的放射性诊断和治疗药物，然后介绍了生长抑素受体激动剂和拮抗剂药物的不同特点，评述了 拮抗剂在放射性诊断和治疗领域的相关研究进展，基于 拮抗剂的放射性金属药物已初步显示了比激动剂更好的诊断和治疗效果，可能具有良好的应用前景。关键词：生长抑素受体；神经内分
3、泌肿瘤；拮抗剂；放射性金属药物中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：，：（），（），（），（），：；神 经 内 分 泌 肿 瘤（，）是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，最常见于肠道、胰腺和肺。它具有神经内分泌标志物，能够产生生物活性胺和（或）多肽激素，从 年，发病率从每年每 万人中的 人增加到 人，且近年来 的发病率和流行率均逐年增加。由于大多数 是缓慢生长的肿瘤，几乎没有任何症状，长期以来，的早期诊断一直很困难，因此高达 的 在诊断时已转移。最典型的特征是特定肽激素受体在肿瘤表面的均匀过表达。这些特定肽激素受体控制 中的激素分泌和细胞增殖，同时它们也是 诊断和治疗干预的分子靶标。研究表
4、明：高达 的 细胞表面有生长抑素受体（）的高表达，在 （胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤和嗜铬细胞瘤等）和一些神经系统肿瘤（神经母细胞瘤和脑膜瘤等）的细胞上常有 的过度表达，甚至一些低分化的肿瘤细胞中也有 的表达。因此，生长抑素受体作为 中最常见的肽激素受体，尤其是亚型（）受体已成为了 药物研发的重要靶点。放射性核素标记的生长抑素类似物可与神经内分泌 肿瘤（）细胞 表 面的生长抑 素 受 体（）特异性结合，因此可用此类放射性标记物对 进行早期诊断和靶向治疗。基于科学家在这一领域的大量研究工作，多个 靶向放射性药物已被美国食品药品监督管理局（）、欧洲药监局（）等机构批准上市。到目前为止已批准的 靶向
5、放射性药物均基于生长抑素激动剂。近年来的一些研究表明，拮抗剂比激动剂能识别更多的结合位点，表现出更好的诊断和治疗效果，未来也可能获批上市。本文概述了以生长抑素受体为靶点的放射性金属诊断与治疗药物的进展，首先介绍了神经内分泌肿瘤（）与生长抑素受体（）的关系以及生长抑素类放射性金属药物的研发历史，总结了已被 等各国药品监管部门批准的放射性诊断和治疗药物，然后介绍了生长抑素受体激动剂和拮抗剂药物的不同特点，评述了 拮抗剂在放射性诊断和治疗领域的相关研究和发展前景。与 的关系 不但存在于正常人体组织（如甲状腺、脑、胃肠道、胰腺、脾和肾）中，而且在一些肿瘤，尤其在 以及肾细胞癌、小细胞肺癌等肿瘤中特别丰
6、富。到目前为止，已鉴定出种 亚型，分别为 、和 。在这些肿瘤中，所有的生长抑素受体亚型均在一定程度上被表达，其中 的表达最多，而 的表达最少，在正常组织中没有发现 。的体内配体为生长抑素。生长抑素是一种多肽激素，分别以 肽或 肽的形式存在，其结构示于图。生长抑素的这两种形式中均存在限制其构象的硫硫键，这种构象是生长抑素与 亲和的关键因素。由于体内酶解作用，天然生长抑素的核化学与放射化学第 卷 ：丙氨酸，：甘氨酸，：半胱氨酸，：赖氨酸，：天冬氨酸，：苯丙氨酸，：色氨酸，：苏氨酸，：丝氨酸，：脯氨酸，：精氨酸，：蛋氨酸图生长抑素的结构 体内稳定性差，生物半衰期只有 ，限制了其临床应用和进一步的研发
7、。生长抑素类似物 奥曲肽类放射性药物的研发历史为了维持对 受体的亲和力，改善酶解稳定性，延长体内生物半衰期并降低分子量，年，研究人员人工合成了生长抑素类似物奥曲肽（），其氨基酸序列为 苯丙氨酸半胱氨酸苯丙氨酸色氨酸赖氨酸苏氨酸半胱氨酸苏氨 酸（）的八肽。奥曲肽的药理作用类似天然的生长抑素，但其体内作用时间较长，可达 左右 。到目前为止，经科学家们大量研究，许多奥曲肽的衍生物被合成得到，其重要衍生物有 （）、，（）、，（）等 ，它们的结构示于图。利用奥曲肽及其衍生物与生长抑素受体的特异性结合，研发针对 和其它 阳性肿瘤的核医学影像剂引起了研究人员的浓厚兴趣。之前，人们对 的影像学诊断评价主要基于
8、传统的影像学检查，如超声、计算机断层扫描（）或核磁共振成像（）等。它们是常用的肿瘤定位和分期方法，但在 定位和分期，尤其是胃肠胰 中的诊断价值有限，有时很难定位肿瘤的原发灶或转移灶，尤其是在肿瘤体积很小时 。随着核医学显像诊断中单光子发射计算机断层显像（，）和正电子发射计算机断层显像（，）两种显像技术的应用，新的放射性药物不断被开发和研究。科学家们围绕着常见的放射性核素（表）进行了广泛的研究。年，荷兰科学家 等 率先将 标记的 （图）用于人体内神经内分泌肿瘤的检测。然而，该 标记的药物成本高、标记困难并且在肠道内有放射性药物的积累。这催生了 标记的生长抑素类似物的研究。年，美国 批准了 二乙基
9、三胺五乙酸（）（，商品名：，公司）用于 阳性肿瘤诊断和分期。它是第一个放射性金属标记的多肽药物，其配体结构示于图。虽然 全身显像 阳性肿瘤是有效的，但在肝中的摄取高。此外，的来源受限，半衰期长（），能量高，增加第期秦祥宇等：基于生长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展图奥曲肽及其衍生物的结构 表通常用于成像和治疗的放射性核素 核素半衰期辐射类型辐射能量 来源应用 发生器 显像 加速器 显像 ，加速器 显像 加速器 显像 加速器 显像 发生器加速器 显像 发生器治疗 反应堆治疗 发生器治疗了病人的辐射剂量。另一个局限是由于 的空间分辨率低，因此，难以检测小的病变组织。科学家也进行了 标记的生长
10、抑素类似物的 研 究，如 （）、和 乙二胺二乙酸（）等。在检测 阳性肿瘤和转 移瘤 时，这 些 标 记 物 中 只 有 （或 ）优于 ，其配体 的结构示于图。目前 已被波兰的一家公司商品化，用于 阳性肿瘤的显像。采用 进行 显像检测 阳性肿瘤仍然存在着空间分辨率低的问题。于是，人们把目光转向了用正电子核素标记生长抑素类似物。核化学与放射化学第 卷图 的化学结构 图 的化学结构 图 化学结构 世纪末，科学家用氮杂环螯合剂，四氮杂环十二烷，四羧酸（）取代 得到 ，奥曲肽（，）、，（）和 （），接着用 标记这三种多肽得到了种 标记的生长抑素类似物，其中 、化学结构示于图。图 （）、（）化学结构 （）
11、（）年，等 首次报道了 用于患者的 影像学检查。这三种 药物均能成功用于 阳性肿瘤的检测，且特异性和灵敏度优于 和 标记的 ，同时显像时间由原来的 以上缩短至左右，并降低了辐射剂量。到目前为止的临床研究表明，在检测 阳性肿瘤方面，、和 并没有明显差别，而最有前途的 药物以 和 为代表。生长抑素类似物的放射性治疗药物的研究也有了重大进展。年，由 等 首次报道，研究结果表明：这是一款非常有 前 途 的 放 射 性 治 疗 候 选 药 物，可 与 配合成为诊疗一体化药物，的化学结构示于图。年，的第一项临床研究在荷兰鹿特丹开展，以评估 的治疗效果。世纪以来，生长抑素类似物相关放射性第期秦祥宇等：基于生
12、长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展金属药物的研究已经成为了国际上的一个研发热点。年，等 报 道 了 使 用 进行 显像的首次人体试验。的结构如图（）所示。年，德国科学家 等 报道了用回旋加速器制备的核素 标记 用于转移性 患 者的 首 次 成 像 试 验。的结构如图（）所示。由于 和 是 诊 疗 一 体 化 核 素，未 来 有可能成为诊疗一体化药物。图 化学结构 图 （）和 的化学结构（）（）（）如上所述，自从 年生长抑素被发现以来，放射性标记的生长抑素配体的研发经历了一个非常漫长的科学之旅。利用多种金属核素标记的靶向 的放射性药物已经有了一定的发展，近年来，诊疗相关药物在欧美等地的核医
13、学临床应用取得了重大进展。已批准 相关放射性药物介绍截至 年月，美国、欧盟和其它国家已批准上市的 相关的放射性药物列入表。如表所示，最初的 显像药物是使用 或 标记的奥曲肽类似物，如 （）等。是第一个获得批准用于诊断和分期表达 肿瘤的上市药物，是多年来 显像诊断的金标准。但是与当前技术相比，使用 的缺点是 显像分辨率较差、辐射剂量高以及注射和扫描过程冗长。由于 药物的 显像具有更好的空间分辨率、更低的辐射剂量和更高的诊断准确性以及患者的便利性，目前在发达国家 或 已取代 显像成为诊断 新的金标准显像药物。年月日，美国 批准了 （）公 司 （商品名：）注射液用于 的 显像诊断。它也是美国 批准的
14、第一个 标记的放射性药物。年月，美国 批准 了 第 一 个 专 门 用 于 治 疗 胃 肠 胰 腺 （）患 者 的 药 物。年 月，又批准了用于诊断 的 药物 。年月，批准由 和 公司联合开发的放射性诊断药物 上市。该诊断药物也用于正电子发射断层扫描（）、在成人中发现生长抑素受体阳性的 。这也是首款 放射性药物。在上述已批准的 相关放射性药物中，其配体均为生长抑素激动剂的类似物。核化学与放射化学第 卷第期秦祥宇等：基于生长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展 拮抗剂放射性药物的研究现状与进展 拮抗剂临床前研究生长抑素受体拮抗剂（）是一种能与受体结合并能阻止激动剂产生效应的受体配体或药物。拮抗
15、剂对相应受体有化学亲和性，但没有效能，通过结合和阻断受体而不是像激动剂那样激活它来阻断或抑制生物反应。研究表明，放射性标记 激动剂在体外和体内均容易内化进入肿瘤细胞，使放射性在肿瘤细胞中积累。而 拮抗剂最初不被认为是肿瘤定位和靶向放射性核素治疗的靶向剂，因为它们不能内化进入细胞。直到 年，等 的研究显示，尽管 拮抗剂亲合力稍低且没有内化，但拮抗剂与肿瘤细胞上的更多位点可以结合，在体内表现出良好的药代动力学和更好的肿瘤显像效果。拮抗剂和激动剂的不同特点比较结果列入表。近年来，有多种 拮抗剂已被报道，表明它们在临床前和临床病例中均比常规激动剂能更好地显现 阳性肿瘤。该类药物在国外已研究多年，并正在
16、进行期临床研究，但到目前为止还没有相关药物被药监机构批准上市。表拮抗剂和激动剂的比较 药物类型是否内化与细胞结合方式放射性蓄积与细胞结合位点拮抗剂否膜结合在细胞膜上较多激动剂是内化后进入细胞在细胞内较少第一类放射性标记的 拮抗剂是 等 开发的 （）。等 开发的两种拮抗剂均 通过 螯 合剂 进行 标记。在抑制剂的研究中，研究结果表明拮抗剂的显像效果优于激动剂，因此，研究者后续设计出了更高亲和力和效果更好的 拮抗剂，并将此类拮抗剂设计为放射性药物。基于新的 拮抗剂 （），等 报道了拮抗剂 的 和 标记的药物。这些药物显示出了良好的体外和体内生物活性。随着 拮抗剂研究的不断深入，效果更好的 拮抗剂 （）（）被 合成，这也是迄今为止最有希望获批上市的拮抗剂。目前，已获批和在研的一些 放射性金属药物的化学结构式、与 不同亚型的亲和力，以及研究阶段情况总结列入表。多项研究评估了不同螯合剂偶联的生长抑素拮抗剂对放射性金属标记物的影响。如表所示，亲和力和体内生物分布研究结果表明，与 类似物相比，用 螯合剂替代 可以大幅提高其亲合力；激动剂 与 和 的体内生物分布研究显示，和 优于激动剂 ，而 比 效果