1、天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb2023摘要：抑郁症发病机制复杂，其典型病理特征是糖皮质激素（GC）水平的异常升高和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进，主要由 GC 受体（GR）介导。研究表明，由抑郁症患者 GR 功能降低和数量减少引起的 HPA 轴功能亢进是抑郁症的诱因之一。而抗抑郁药可以改善 GR 的异常变化，提示 GR 是抗抑郁的一个新靶点。近年来，中药在治疗抑郁症方面取得了很大进展，文章就中药基
2、于 GR 途径治疗抑郁症的作用及机制进行综述，以期为临床治疗抑郁症提供参考。关键词：抑郁症；中药；糖皮质激素；糖皮质激素受体；机制中图分类号：R749.4文献标志码：A文章编号：16739043（2023）010121-06基于糖皮质激素受体信号通路中药抗抑郁作用及机制的研究进展*韩国英，李霖，李楠，张晗（天津中医药大学中医药研究院，天津301617）*基金项目：国家自然科学基金项目（81973792）。作者简介：韩国英（1996-），女，硕士研究生在读，主要从事中药神经药理方向研究。通讯作者：张晗，E-mail：。引用格式：韩国英，李霖，李楠，等.基于糖皮质激素受体信号通路中药抗抑郁作用及机
3、制的研究进展J.天津中医药大学学报，2023，42(1)：121-126.DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2023.01.22抑郁症是由多种因素引起的一种情绪障碍类疾病，主要表现为情绪低落、思维迟钝及意志活动减退等症状，具有较高的发病率、致残率和病死率。据统计，2017 年全球抑郁症患者人数已达 3.22 亿，占世界人口的 4.4%，严重威胁人类健康1。抑郁症属中医“郁证”范畴，早在 黄帝内经 中就有关于郁证的论述。素问 举痛论 中提及“余知百病生于气也，怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”，认为情志不畅导致的气机失调会引起郁证。其中肝气郁结
4、是诱发抑郁症的核心病机，治疗多从疏肝解郁方面着手，并采用逍遥散、柴胡疏肝散等方剂加减进行调节。目前临床上治疗抑郁症主要以传统西药为主，但这些药物多存在起效缓慢和认知障碍等不良反应，因此寻找和开发更加有效且不良反应较小的抗抑郁药物是亟待解决的问题2。中药对于抑郁症的治疗不但有丰富的经验和大量的临床研究支持，还具有独特的疗效，如临床上多从中药单体或在经典方剂的基础上加减对抑郁症患者进行对症治疗。抑郁症的发病机制主要包括单胺类神经递质假说、受体假说、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴假说及脑源性神经营养因子（BDNF）假说3。HPA 轴假说是近年来的研究热点之一，其中糖皮质激素受体（GR）是 HPA
5、轴的末端效应器，参与应激诱导的肾上腺分泌糖皮质激素（GC）的负反馈调节。应激激活 HPA 轴，刺激下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而引起垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH 通过血液到达肾上腺刺激皮质分泌 GC。长期应激会促使肾上腺分泌大量 GC，从而引起 HPA 轴亢进，使 GR 处于持续激活状态，导致 GR 功能失调，HPA轴负反馈调节作用失控，最终诱发或加剧抑郁症的发生与发展。本文就 GR 与抑郁症的关系及中药基于 GR 途径抗抑郁作用与机制进行综述。1GR 与抑郁症GR 是一种配体依赖的核转录因子，有 GR 和GR 两种亚型。无 GC 存在的情况下，GR 与热
6、休克蛋白 90（HSP90）以蛋白复合物的形式稳定存在于细胞质中，此时 GR 处于非活性状态。GC 存在的情况下，GC 可以自由通过细胞膜进入细胞与 GR 结合发生构象改变，蛋白复合物迅速解离后 GR 进入细胞核，与糖皮质激素反应元件（GRE）结合，主动或121天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb2023被动地调节靶基因的转录和蛋白质的合成，进而发挥生物学效应。目前大部分研究也证实 GR 参与了抑郁症的机制，例如
7、，运动可以通过 GR 上调大鼠内侧前额叶皮质中的多巴胺（DA）水平，并以 DA2 型受体（D2R）依赖的方式发挥抗抑郁作用4；GR 拮抗剂米非司酮（RU486）可通过抑制 GR 的激活逆转皮质醇（CORT）诱导的抑郁大鼠胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达的降低及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）数量的减少5；选择性 GR 调节剂 CORT 118335 可减少 GC 的过度分泌，进而下调海马 CA1 区癌基因蛋白（c-Fos）表达发挥抗抑郁作用6；中药通过上调 GR 表达抑制HPA 轴的过度激活，发挥抗抑郁作用7-9。2中药基于 GR 相关信号通路抗抑郁作用及机制的实验研究2.1BDNF 信号通路BD
8、NF 在大脑中广泛分布，是神经营养因子家族的一员，在调节神经元的生长、发育和功能方面发挥着重要作用。研究发现，GR-BDNF 的串话作用可以抑制 BDNF 诱导的树突生长、突触蛋白表达和神经元细胞钙离子（Ca2+）内流10。GR 功能受损导致其对 BDNF 调节失控参与了抑郁症的发生和发展。大黄素和厚朴酚可以通过抑制 HPA 轴活性及上调海马中 GR 与 BDNF 的mRNA 及蛋白表达发挥抗抑郁作用11-12。2.1.1基于 GR-BDNF-神经肽 Y（NPY）信号通路的抗抑郁中药NPY 对调节情绪、学习与记忆、压力和焦虑具有重要作用，其表达受 BDNF 调控，是BDNF 的下游靶点。杨琴等
9、13研究发现百合疏肝安神汤可显著增加海马齿状回（DG）和 CA3 区的神经元数量，减少杏仁核神经元的损伤及上调 GR、BDNF及 NPY 的蛋白表达水平，通过调控 GR-BDNF-NPY的表达从而增加海马神经再生，改善抑郁症状。2.1.2基于 FK506 结合蛋白（FKBP）s-GR-BDNF 信号通路的抗抑郁中药FKBP4 和 FKBP5 是 FKBPs的家族成员，是热休克蛋白 90（HSP90）的分子伴侣蛋白，具有调节多种生物过程的功能，如类固醇受体作用、转录活性、蛋白质构象和蛋白质运输等14。GR 与 HSP90 形成 GR-HSP90-FKBP4 复合物，进入细胞浆后 GR-HSP90
10、-FKBP4 复合物中的 FKBP4 被FKBP5 替换，FKBP5 与 GR 结合竞争性地抑制 GC与 GR 的结合，导致无法形成受体-配体复合物，从而抑制受体-配体复合物向细胞核的转移，使其不能发挥核转录因子的作用。因此，FKBP5 的过度表达降低了 GR 对 GC 的敏感性，减少了 GR 向细胞核的转移并抑制了 GR 功能15-16。芍药苷具有潜在的神经保护作用，可用于治疗抑郁症17、帕金森氏病18及脑缺血19。研究表明，芍药苷可显著降低 HPA 轴亢进，与增加 GR 核易位和降低 FKBP5 的蛋白表达有关20。于鲁璐等21研究发现，丹参多酚酸可通过下调抑郁大鼠 FKBP5 表达，促进
11、 GR 进入细胞核的活性，提高 GR 靶基因 BDNF 的表达水平，从而发挥改善海马神经突触可塑性的作用。逍遥散是基于疏肝解郁法治疗抑郁症的经典方剂22-24，曹国平25研究发现逍遥散可上调 FKBP4 表达，下调 FKBP5 表达，抑制 GR进入细胞核，增加细胞膜上 GR 的数量，同时提高 GR表达，从而上调 BDNF 表达，改善其海马神经可塑性，提示该方可通过调节 FKBPs-GR-BDNF 通路实现对海马神经元的保护。2.1.3基于 GR-磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（pCREB）-BDNF 信号通路的抗抑郁中药BDNF的启动子区域包含环磷酸腺苷反应元件（CRE）序列，因此会受到 C
12、RE 结合蛋白（CREB）的调控，pCREB与 BDNF 结合后可增强其转录水平26。当 GC-GR 复合物与 CREB 结合时，GC 可能干扰该过程并阻止其磷酸化，从而阻止 CRE 调节 BDNF 的表达。蒲郁胶囊常用于抑郁症的治疗27，王玉露等28采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测小鼠血清中 CORT、ACTH水平，蛋白免疫印迹（Western Blot）法检测海马中GR、pCREB、CREB 及 BDNF 的蛋白表达，结果显示蒲郁胶囊能够降低 HPA 轴的活性，并通过调节GR-pCREB-BDNF 信号通路改善慢性温和不可预知应激（CUMS）诱导的小鼠抑郁行为。2.2GR-磷酸化 GR
13、（p-GR）-血清/糖皮质激素调节激酶 1（SGK1）信号通路SGK1 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有调节神经元活性、增殖和凋亡的作用，并参与学习记忆和行为认知等过程。研究表明，SGK1 可通过调节 GR 磷酸化及核易位介导皮质酮诱导的海马神经发生障碍29。长期暴露于高浓度 GC 会增加 SGK1 在 Ser422 和 Thr256 处的磷酸化水平，进而增强 SGK1 的活性，诱导 Ser203 和Ser211 处 GR 的磷酸化，增强 GR 的核易位。黄芩苷作为黄芩中的主要活性成分，其抗抑郁作用被广泛证实30-33，刘勇永等31研究发现黄芩苷可以通过调节SGK1 介导的 GR 磷酸化使
14、GR 功能正常，以促进海马神经新生，改善抑郁状态。孟盼等34研究发现百事乐胶囊可显著增加海马中 GR、p-GR 的表达及降低海马中 SGK1 的表达，提示百事乐胶囊可以通过促122天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb2023表 1基于 GR 相关信号通路中药治疗抑郁症的作用机制中药单体/复方名称有效成分/组成动物模型作用机制大黄大黄素CUMS 法诱导的抑郁小鼠模型上调模型小鼠海马 GR 和 BDNF 的表达11厚
15、朴厚朴酚CUMS 法诱导的抑郁大鼠模型上调海马中 GR 及 BDNF 的表达12百合疏肝安神汤柴胡、连翘、姜黄、百合花、紫苏、酸枣仁、人参慢性束缚应激结合孤养及皮下注射CORT 复制焦虑性抑郁大鼠模型与 GR-BDNF-NPY 信号通路的级联反应有关13白芍芍药苷产前应激子代大鼠模型通过增加 GR 核易位和下调 FKBP5 的蛋白表达抑制 HPA 轴亢进20丹参丹参多酚酸CUMS 法诱导的抑郁大鼠模型降低 CORT 及与 GR 密切相关的 FKBP5的表达水平21逍遥散柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、炙甘草CUMS 法建立抑郁大鼠模型调节抑郁大鼠 FKBPs-GR-BDNF 信号通路25蒲郁胶囊
16、五味子、酸枣仁、柴胡、苦参、石菖蒲、郁金、白芍、龙骨、牡蛎、枳壳、厚朴CUMS 法诱导抑郁小鼠模型上调海马中 GR 的蛋白表达，调节 CREB-BDNF 信号通路28黄芩黄芩苷CORT 诱导抑郁小鼠模型通过 FKBP5 和 SGK1 介导的 GR 磷酸化使 GR 功能正常化40百事乐胶囊姜黄、人参、连翘CUMS 结合孤养的方法建立抑郁大鼠模型通过促进 GR-p-GR-SGK1 信号级联反应改善抑郁大鼠的学习记忆能力34黄芩黄芩苷CORT 诱导抑郁小鼠模型抑制 APPL2 介导的 GR 过度激活36左归降糖解郁方黄芪、连翘、姜黄、熟地黄、山茱萸、枸杞子、菟丝子、杜仲、丹参、牡丹皮、牛膝高脂灌胃、链脲佐菌素注射和 CUMS法建立糖尿病合并抑郁症大鼠模型与调节 Sigma-1R-PKC 通路有关39进 GR-p-GR-SGK1 信号级联反应改善抑郁大鼠的学习记忆能力，进而发挥抗抑郁作用。2.3磷酸酪氨酸衔接蛋白 2（APPL2）-GR 信号通路APPL2 是一种细胞内的衔接蛋白，具有调节细胞生长的作用。研究发现 GR 特异性阻断剂 RU486可逆转 APPL2 基因过表达对小鼠海马神经新生的