1、甘肃医药 2023 年 42 卷第 4 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.4华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，在临床上已有 50 多年的历史，仍然是预防和治疗血栓栓塞性疾病1的重要选择。许多接受华法林治疗的患者由于食物、药物、个体差异、疾病状态等多种因素影响2，导致抗凝监测指标国际标准化比值（INR）产生波动。本文通过分析 1 例主动脉瓣置换术后的患者华法林使用过程中 INR 值异常波动的可能原因，来阐述机体因素和药物相互作用对华法林疗效的影响，希望能为临床实践提供一定的参考。1病例资料老年患者，男性，因“反复活动后气促伴晕厥 1 年，再发 6 小时”
2、入院。1 年前患者行走时自觉气短，随后晕厥倒地，持续数十秒后自行苏醒，醒后大汗淋漓、脸色苍白，未重视。2021 年 10 月 25 日，患者步行 50 米左右即感气短，上楼时患者气短症状加重，随后失去意识，持续 2 分钟左右患者逐渐苏醒，醒后大汗淋漓，脸色苍白，伴手抖。我院急诊查微量血糖 2.7mmol/L，输注葡萄糖后症状明显好转。心脏超声示：主动脉瓣重度狭窄。高血压病史 5 年，规律服用氨氯地平片 5mg qd 血压控制可。吸烟史 50 年，1 包/天，无饮酒史，否认药物依赖史。无特殊家族史，否认食物过敏史，对破伤风类毒素过敏。入院后体格检查：T：36.2，P：86 次/分，R：20 次/
3、分，BP：119/86 mmHg。主动脉瓣听诊区、心尖区可闻及 3/6级吹风样杂音，双下肢无水肿。查肝功能：ALT 6 U/L，AST 18 U/L；凝血功能：PT 12.8 s，INR 1.13。血常规、肾功能无明显异常。入院诊断：高血压 2 级；主动脉（瓣）狭窄。2021 年 11 月 10 日患者行主动脉瓣置换生物瓣术，术后给予头孢呋辛 1.5g q8h 抗感染，并根据 INR 目标：2.02.5 进行剂量调整。术后第 2 天（11 月 12 日），ALT 1298 U/L、AST 2822 U/L；INR 1.56。给予华法林钠片 3mg qn，左甲状腺素钠片 25g qd，5 GS
4、17mL+胺碘酮注射液 0.15g、5GS 41mL+胺碘酮注射液 0.45g，分别以 15 mg/min、0.75 mg/min 的速度静脉泵注。术后第 3 天（11 月 13 日），INR 2.78。停用华法林钠片。术后第 4 天（11 月 14 日），患者心电图示心房颤动伴快速心室率，给予胺碘酮片 0.2g qd 口服。术后第 5 天（11 月15 日），给予华法林钠 2.25mg qn。术后第 6 天（11 月16 日），ALT 510U/L、AST 67U/L、INR 3.2。停用华法林钠。结合血象及胸片，感染控制不佳，抗感染方案由头孢呋辛钠调整为头孢哌酮钠他唑巴坦钠 2g q12h
5、 静滴。术后第 8 天（11 月 18 日），ALT 221U/L、AST 30U/L；INR 2.46。给予华法林钠片 1.5mg qn，停用左甲状腺素钠片。术后第 10 天（11 月 20 日），INR 2.16。停用头孢哌酮钠他唑巴坦钠。术后第 12 天（11 月 22 日），ALT71U/L、AST 27U/L；INR 2.68，停用华法林钠片。术后第13 天（11 月 23 日），给予华法林钠片 1.5 mg qod，华法林钠片 0.75 mg qod。此后患者 INR 维持在 2.5 左右。11月 27 日，患者出院。该患者住院期间每日使用华法林的剂量与 INR 监测情况如图 1
6、所示。2讨论各种疾病状态、药物、食物和遗传因素均会影响华法林抗凝作用2。根据 中国血栓性疾病防治指南，主第一作者：朱新昌，男，主管药师，从事医院药学工作。E-mail：瓣膜置换术后住院患者华法林抗凝疗效的影响因素朱新昌邹国盛周辉广东省第二人民医院，广东 广州 510310【摘要】心脏瓣膜置换术后需要进行抗凝治疗，华法林是常用的口服抗凝药，该药物虽可起到良好的抗凝效果，但容易受到疾病状态、药物、食物和遗传因素等多种因素的影响，使抗凝监测指标国际标准化比值（INR）过低或过高。INR 过低容易引起血栓栓塞的不良后果，INR 过高则容易导致出血。因此，在临床治疗过程中将 INR 控制在目标范围内对减
7、少不良事件的发生意义重大。在住院期间，密切观察 INR 变化，及时调整用药方案，可避免抗凝不足或抗凝过度引起的不良反应。本文通过探讨我院 1 例瓣膜置换术后服用华法林的住院患者的诊治过程，以期为临床诊疗提供参考。【关键词】华法林；国际标准化比值；疾病状态；基因多态性；药物相互作用中图分类号：R973+2文献标志码：A文章编号：1004-2725（2023）04-0350-04临床药学350DOI:10.15975/ki.gsyy.2023.04.012甘肃医药 2023 年 42 卷第 4 期Gansu Medical Journal，2023，Vol.42，No.4动脉瓣置换生物瓣的患者可选
8、择华法林抗凝并使INR值维持在 2 左右。这一指标范围使得抗凝致严重出血发生率低。该患者治疗过程中影响 INR 值波动的因素可能有 VKORC1 基因型、肝功能异常以及胺碘酮与华法林之间的相互作用。2.1遗传因素对华法林抗凝作用的影响一些遗传和临床因素使患者对华法林剂量需求上显示出很大差异3。遗传因素如 CYP2C9 与 VKORC1 中的单核苷酸多态性（SNPs）影响患者对华法林剂量需求4。CYP2C9和VKORC1 单核苷酸多态性占华法林剂量的需求变异分别为1020和2035 3。根据测定患者的 CYP2C9和 VKORC1 单核苷酸多态性信息，以此来确定华法林的初始剂量 5。通过检测该患
9、者 CYP2C9（1075AC）、VKORC1（1639GA）位点，结果显示该患者的 CYP2C9（1075AC）为 AA 型，酶活性正常；而VKORC1 为 AA型，对华法林较敏感。遗传因素 VKORC1 基因型影响患者的抗凝质量，多因素分析显示，VKORC1 与不稳定INRs 存在独立关系6，VKORC1（1639GA）位点为 AA型的患者对华法林剂量需求较低7。2.2疾病状态对华法林抗凝作用的影响肝脏是凝血因子、和抗凝蛋白调节素 C 及 S 产生的部位，所产生的凝血因子既能促凝也能抗凝，可调节血栓的形成与止血8。凝血因子、依赖维生素K 经过-羧化后产生生物活性而发挥促凝作用；而华法林通过
10、抑制维生素 K 及其环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用9。当肝功能异常时，一方面华法林经过肝脏代谢清除的速度减慢；另一方面经肝脏吸收的维生素 K 减少，导致凝血因子合成减少10，二者均能使INR 值升高并增加华法林的出血风险。该患者心脏手术后第 1 天，ALT、AST 均大于正常值上限的 3 倍，且以 AST 升高为主，考虑心肌来源的可能性大，同时存在肝功能受损。该患者未服用华法林时（11 月 11 日）INR 为 1.58。11 月 12 日给予华法林 3mg qn 口服，随着华法林剂量的调整，27 天后出现抗凝作用9。口服华法林 1 天后（11 月 13 日）INR 为 2.78，较初始 I
11、NR 上升幅度大。华法林抗凝作用增强可能与患者肝脏受损有关。2.3药物相互作用对华法林抗凝作用的影响药物间的相互作用占华法林剂量需求变异的 5103。根据该患者的用药情况，影响 INR 值改变的药物可能有以下几种。2.3.1胺碘酮。胺碘酮为类抗心律失常药物，用于室性、室上性型心律失常患者11。胺碘酮通过抑制 CYP2C9使 S-华法林代谢为 7-羟基华法林的过程受阻，从而使S-华法林在血浆中的浓度增加，抗凝作用增强12。当胺碘酮联用华法林时，会使 PT 延长，出血风险增加13。Naganuma M 等14发现，胺碘酮对 CYP2C9 的抑制作用来自于胺碘酮活性代谢物二乙基胺碘酮。胺碘酮与华法林
12、相互作用强度在 7 周时达到峰值，此时华法林最大剂量降低了 4415。研究表明16，在抗凝治疗未稳定时，胺碘酮与华法林同时使用比单独使用华法林 5天所需华法林总剂量和平均日剂量要低。胺碘酮浓度与维持治疗性 INR 所需华法林剂量之间存在负相关性，对于接受胺碘酮维持剂量为 400 mg/d 的患者，建议华法林的日剂量减少约 50；而接受胺碘酮维持剂量为200mg/d 的患者，建议华法林的日剂量减少约 3515。对 INR 已经稳定的患者合并使用胺碘酮时，临床经验治疗建议华法林日剂量减少 3017。患者使用胺碘酮共计 15 天，患者术后第 2 天（11 月12 日）INR 为 1.56，临嘱先后给
13、予胺碘酮注射液 0.15g、0.45g 分别以 15mg/min，0.75mg/min 的速度静脉泵注，并于当天给予华法林 3mg 口服。术后第 3 天（11 月 13日）INR 值为 2.78。术后第 5 天（11 月 15 日），胺碘酮0.2 g/d 与华法林 2.25 mg/d 联用。术后第 6 天（11 月 16日）INR 为 3.2。合用胺碘酮后，降低华法林给药剂量，INR 仍继续上升。因此，该患者 INR 值异常升高可能与胺碘酮合用有关。2.3.2左甲状腺素钠。有研究17，18表明，华法林和左甲状腺素之间存在显著的药物相互作用，易导致出血。这种潜在的相互作用已提出两种药效学机制来解
14、释。一是甲状腺激素可以增强华法林与 VKORC1 结合力19；二是甲状腺激素可加速凝血因子代谢清除，特别是凝血因子及凝血因子20。以上两种药效学机制均可增强华法林的抗凝作用。但在一项长达 16 年的以人群为基础的研究中21，发现已经适应华法林治疗的老年患者在使用左甲状腺素后因出血住院的风险没有显著增加。尽管临床上有数百种药物可以改变华法林的反应并增加出血的风险22，但是此项研究结果表明左甲状腺素不在其中。在另一项研究中23，左甲状腺素启动前后华法林平均剂量/INR 比值无差异，在临床上华图 1每日使用华法林的剂量与 INR 监测值351甘肃医药 2023 年 42 卷第 4 期Gansu Me
15、dical Journal，2023，Vol.42，No.4法林和左甲状腺素之间没有明显的相互作用，二者合用时不需要额外警戒。2.3.3头孢哌酮钠他唑巴坦钠。肠道内的肠杆菌科产生维生素 K 能被机体利用吸收，是对革兰阴性菌有效的广谱抗生素。华法林可能会减少作为凝血因子合成辅助因子的维生素 K 的量24。证据表明25，当一个人从膳食中摄入足够的维生素 K、叶绿醌，肠道菌群的减少不会导致明显的凝血功能障碍。但是，在接受华法林治疗的患者中，不能循环利用的维生素 K 环氧化物可能会使维生素 K 的吸收进一步减少26。病情严重或接受抗生素治疗的患者可能会改变他们的饮食。头孢菌素和华法林之间的另一种相互作
16、用涉及硫甲基四氮唑侧链。在体外，侧链与母体分子分离，抑制凝血因子的羧化，可能增强华法林作用27-29。在一项评估接受头孢克肟、头孢噻肟、头孢拉定与接受头孢哌酮的患者出血和低凝血酶原血症风险的研究中，只有头孢哌酮与低凝血酶原血症风险增加有关27。该患者术后第 6 天（11 月 16 日）开始使用头孢哌酮钠他唑巴坦钠，术后第 10 天（11 月 20 日）停用。头孢哌酮钠他唑巴坦钠与华法林同时使用了两天，随着华法林的停药及减量，INR 值逐渐下降。根据华法林的使用情况及 INR 的变化，INR 值异常升高与头孢哌酮钠舒巴坦钠合用相关性不大。3小结根据该例主动脉瓣置换生物瓣的患者在服用华法林期间 INR 异常波动的情况，从患者机体因素以及药物相互作用的角度分析对 INR 值的影响，提示药师在参与临床治疗过程中，应加强个体化监护，避免与有相互作用的药物合用；在必须合用时，需要密切监测 INR，及时调整合用药物或华法林剂量，把 INR 控制在目标范围内。参考文献 1Ageno W，Gallus A S，Wittkowsky A，et al.Oral anticoagulation therapy