1、药学实践 作者简介洪望龙，男，硕士研究生在读，研究方向：药物经济学 通信作者沈爱宗，男，硕士，硕士生导师，主任药师，研究方向：药物经济学、药事管理达可替尼对比吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌的成本效果分析洪望龙，夏一淼，苏广全，张旭东，方苹苹，朱文涛，郑淼淼，马国强，沈爱宗，（安徽中医药大学药学院，安徽 合肥 ；安徽省六安市人民医院药学部，安徽 六安 ；安徽医科大学药学院，安徽 合肥 ；中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）药学部，安徽 合肥 ）摘要目的：从我国卫生体系的角度出发，在新版医保目录实施的背景下，评估降价后的达可替尼对比吉非替尼一线治疗 突变的 的经济性。
2、方法：基于一项三期临床试验的数据构建 模型，以增量成本效果比（）为指标评价达可替尼对比吉非替尼的经济性，并对结果进行敏感性分析。结果：模型运行结果显示，达可替尼相比吉非替尼的 为 元 ，小于倍的我国人均 ，达可替尼具有成本效果优势。敏感性分析结果显示，无进展状态的效用值和达可替尼的成本对结果的影响最大；在 为倍的我国人均 时，达可替尼具有成本效果优势的概率为 。结论：加入医保目录降价后的达可替尼对比吉非替尼一线治疗 突变的 更具有经济性。关键词达可替尼；吉非替尼；非小细胞肺癌；成本效果分析；马尔科夫 中图分类号 文献标识码 文章编号 （）：，（，；，；，；，；，（），）：，（），（），：；国际
3、癌症研究机构数据显示，年中国肺癌新发病例数和死亡病例分别占各癌种发病和死亡总数的 和 ，发病率为 ，死亡率为 ，在各癌种中均居第一。非小细胞肺癌（，）约占肺癌的，大多数 患者在确诊时已处于疾病中晚期，患者生存率低、预后差。研究表明，表皮生长因子受体（，）突变是 患者中最常见的基因突变 类 型，在 亚 裔 患 者 中 发 生 率 约 为 。酪氨酸激酶抑制剂（，以下简称为“”）已成中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，为 突变晚期 患者的标准治疗方案，研究表明，各代 对 突变的晚期 患者的无进展生存期（，）均有明显改善。达可替尼是二代 ，相比于一代 ，它不可逆地抑制 ，并且可抑制多个 （包括 ，和
4、）家族蛋白酪氨酸激酶。而三代 则对 突变的 患者耐药或疾病进展后产生的继发性 突变具有高效选择性，目前三代 中仅有奥希替尼用作一线治疗，伏美替尼和阿美替尼虽已在国内获批上市，但一线应用仍处于临床试验阶段。相关临床研究结果显示，相比于一代 吉非替 尼，达 可 替 尼 对 于 改 善 突 变 的 晚 期 患者的中位无进展生存期（，个月 个月，）和中位总生存期（，个月 个月，）均有明显优势。年月 日，批准达可替尼作为 和 突变的转移性 患者的一线治疗药物。年月 日，达可替尼在中国大陆获批上市。目前国内外关于达可替尼对比其他 一线治疗 突变的晚期 患者的药物经济学研究 ，结果显示 达 可替 尼 相 较
5、于吉 非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等 药物的增量成本效果比（）均大于意愿支付值（，），不具有经济性。年月日，国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录 正式落地实施（以下简称为“新版医保目录”），达可替尼被纳入新版医保目录中，降价幅度达 。本研究在此背景下，从卫生体系角度出发，评价进入新版医保目录的达可替尼对比吉非替尼一线治疗 突变的晚期 的经济性。资料与方法 患者资料和给药方案本研究患者人群来源于 研究，该研究是一项国际化、多中心、随机、开放性的期临床试验，在中国、日本、韩国、波兰、西班牙等个国家和地区的 家中心开展试验，共纳入了 例大于 岁的期或复发的 患者，其中至少有个靶病灶且靶病灶既往
6、未接受过放疗，并且至少存在种类型的 突变（号外显子缺失突变或 号外显子 置换突 变，伴 或 不伴 突变）。组患者每日口服达可替尼 或吉非替尼 ，为一周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性作用。在治疗过程中，组均存在减量情况，达可替尼、吉非替尼分别减量至规定剂量的、，在后续计算过程中也将考虑这一情况对成本进行折算。组患者在疾病进展或出现不可接受的毒性作用后接受二线治疗，二线治疗方案为：达可替尼组有 患者接受二线治疗，其中培美曲塞 、卡铂 、顺铂 、奥希替尼；吉非替尼组有 患者接受二线治疗，各药的比例分别为 、。本研究假设患者的用药依从性为 。模型的构建使用 软件构建 模 型，包 括个 状 态：疾
7、 病 无 进 展（）、疾病进展（，）、死亡状态（），其中死亡状态为吸收态，进入吸收态的患者不会向其他状态转移，个状态间的转移路径见图。本研究假设所有患者在研究初始时均处于 状态，模型循环周期为个月。模型运行 年后，的患者已死亡，因此将研究时限设为 年，由于研究时限来源于理论假设，故将年和 年分别作为研究时限的上下限进行敏感性分析，以评估模型的稳定性。参考 中国药物经济学评价指南（），本研究中成本和效用值均采用的贴现率进行贴现，并对贴现率在范围内变化时进行敏感性分析。图 模型 转移概率本研究假设在模型运行过程中各状态间的转移概率保持不变，基于 研究报道的 和 数据，依据公式（个月）事件发生的中位
8、时间，即可计算出各状态间的转移概率，。例如，研究报道达可替尼组的 月，月，根据公式，即可算出无进展状态到进展状态的概率 ，转移概率计算结果见表。成本和效用值本研究从卫生体系角度出发，因此只计算直接医疗成本，其中包括药品成本、不良反应治疗成本、药品管理成本以及疾病管理成本。药品成本包括达可替尼、吉非替尼以及二线治中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，表 模型中各状态间转移概率 转移状态变量转移概率达可替尼吉非替尼 疗中各药物的成本，药品价格来源于药智网（：），选择自 年以来药智网公布的平均中标价格。本研究只考虑 中报告的，级不良反应（达可替尼和吉非替尼的发生率分别为 和，主要包括腹泻、皮炎、口腔炎
9、、皮疹、斑丘疹、脓疱疹、升高、升高等），不良反应成本为治疗次，级不良反应的平均成本，假设每位患者在治疗过程中只产生次不良反应治疗成本。本研究中药品管理和疾病管理成本按疾病状态分为疾病无进展状态的管理费用和疾病进展状态的管理费用，包括普通和或专家门诊诊疗费、胸部光、扫描（胸部）、扫描（其他部位）、心电图、相关护理费用以及其他费用。效用值来源于 等的研究，成本以及效用值等参数见表。评价指标及方法本研究以质量调整生命年（，）作为产出指标，表示患者在某个状态下的生存时间和该状态下的效用值的乘积，（），表示患者处于 状态的时间，表示患者处于 状态的时间，表示 状态的效用值，表示 状态的效用值。采用成本效
10、果分析法（，），以增量成本效果比（，）作为判断标准，（达可替尼组成本吉非替尼组成本）（达可替尼组产出吉非替尼组产出）。将 与意愿支付值（，）比较，若 小于 ，表明达可替尼相较于吉非替尼具有成本效果优势；反之，则不具有。依据 中国药物经济学评价指南（），本研究将倍的我国人均 作为 ，年我国人均 为 元，故本研究的 为 元 。敏感性分析本研究对各参数进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析以评估结果的稳定性。单因素敏感性分析用于评估模型中的单个参数在给定范围内变化对结果的影响，贴现率的变化范围为，其他参数的变化范围均设置为基线值上下浮动。单因素敏感性分析的结果以龙卷风图的形式表示。概率敏感性分析一般通
11、过蒙特卡洛模拟实现，用以分析模型中多个参数同时变化时对结果的影响。本研究假设成本参数服从 分布，效用值和贴现率服从 分布，见表。基于各个参数的分布，重复抽样 次，计算每次抽样下各组治疗方案的 值。概率敏感性分析的结果以散点图和成本效果可接受曲线呈现。表输入 模型中的参数 参数药品单价元基线值范围分布来源成本达可替尼（）元周期 药智网吉非替尼（）元周期 药智网奥希替尼（）元周期 药智网培美曲塞（）元周期 药智网顺铂（）元周期 药智网卡铂（）元周期 药智网支持性治疗 元周期 文献 突变检测 元次 文献 检测 元次 文献 无进展状态管理费用 元周期 文献 进展状态管理费用 元周期 文献 随访费用 元
12、周期 文献 不良反应治疗成本 元次 文献 效用值 文献 文献 贴现率 文献 中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，结果 成本效果分析达可替尼组每例患者的总成本约为 元，年时间后累积获得约 ；吉 非 替 尼 组 每 例 患 者 的 总 成 本 约 为 元，年时间后累积获得 。达可 替 尼 相 较 于 吉 非 替 尼 使 患 者 延 长 了 ，成本则增加 元。元 ，约为 倍的我国人均 ，小于 ，因此，达可替尼相较于吉非替尼具有成本效果优势，见表。敏感性分析 单因素敏感性分析结果见图，由图中可以看出，无进展状态的效用值和达可替尼的成本对 的影响最大，其次支持治疗成本、研究时限的长短、奥希替尼成本、无进
13、展管理费用、吉非替尼成本以及贴现率也对 有一定影响，其他参数的影响较小，且所有参数均未使结果发生翻转，结果比较稳定。概率敏感性分析概率敏感性分析结果如图、图所示，散点图中点均落在第一象限内，即达可替尼相较于吉非替尼获得的产出更多且花费的成本也更多，且大多数点落在现有的 阈值的下 方。成 本效 果 可 接 受 曲 线 显 示，在 现 有 的 阈值下，达可替尼具有成本效果优势的概率为 。讨论国内外均报道过关于达可替尼一线治疗 突变 的 晚 期 患 者 的 经 济 性 评 价 研 究。等 基于瑞典医保支付方的角度构建了一个 年的分区生存模型用以评价达可替尼、阿法替尼和奥希替尼一线治疗 突变晚期 患者
14、的经济性，结果显示达可替尼组患者总共获得了 ，花费的总成本为 瑞典克朗（约 人民币），与阿法替尼的 为 瑞典克朗 ，与奥希替尼相比的 为负值，达可替尼均具有成本效果优势。等 从西班牙国家卫生系统角度评价了达可替尼和吉非替尼一线治疗 突变晚期 患者的经济性，结果显示，达可替尼并不具有经济性。国内方面，黄仁杰等 从中国卫生服务体系角度，首次评估了达可替尼对比吉非替尼一线治疗 突变晚期 的成本效果，结果显示，与吉非替尼相比，达可替尼一线治疗 的 为 元 ，高于，仅在部分经济发达的地区（例如上海、北京、江苏等）才可能具有经济性。等 利用了多个临床试验的疗效数据以探索 突变的晚期 患者的最佳一线治疗方案
15、，结果显示，达可替尼组相比吉非替尼组的 为 美元 ，远远超过预先设置的阈值。另外，赵婧雨等 基于全社会角度，通过构建个 年的分区生存模型评价了达可替尼、吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奥希替尼和埃克替尼一线治疗 突变晚期 患者的经济性，结果显示，达可替尼获得了最多的 ，但相较于吉非替尼和厄洛替尼的 大于，不具有成本效果优势。国内外研究显示，达可替尼仅在瑞典使用时对比阿法替尼和奥希替尼具有经济性，主要原因在于瑞典的经济水平比较发达，年瑞典的人均 为 美元（折合人民币约 元），位居全球前列，约为同年我国 的 倍，故其居民意愿支付值也较高。前述篇 ，发表于 年的国内研究均显示达可替尼相比于吉非替尼治疗
16、 不具有成本效果优势。本研究结果显示，在现有的 下，达可替尼对比吉非替尼具有经济性的概率为 。主要原因可能是在新版医保目录施行前，达可替尼价格为 元（片），个疗程成本约为 元（按 一疗程计算，下同）；加入医保目录降价后的达可替尼价格为 元（片），个疗程成本约为 元，降幅达 。虽然达可替尼在未加入医保前，国内有达可替尼援助项目，援助方案为：第期患者自费服用达可替尼盒（每盒 粒）后，援助盒；第期患者再自费服用盒后，援助盒；第期患者自费服用盒后，援助 盒，自此起可按第期援助模式循环。自 年月日起，达可替尼项目不再接受医保降价后自费服用达可替尼的患者援助申请。但由于 患者的表组治疗方案的成本效果分析 组别总成本元总产出 （元 ）元 （元 ）吉非替尼组 达可替尼组 注（）：成本效果比（）；：增量成本（）；：增量产出（）；：增量成本效果比（）。中国医院药学杂志 年月第 卷第期 ，图单因素敏感性分析 龙卷风图 图达可替尼组和吉非替尼组成本效用比较的概率敏感性分析（散点图）（）图成本效果可接受曲线 长期存活率较低，并且达可替尼的一周期成本过高，该慈善赠药模式对于价格的优惠力度比不上医保降价的效果。另外