1、利 尿 药 及 脱 水 药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第一页，共四十二页。,利 尿 药 diuretics 作用于肾脏，影响尿液生成过程，抑制肾脏对水和电解质的再吸收,促进电解质和水的排出，消除水肿。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二页，共四十二页。,分 类1.高效利尿药high efficacy diuretics 作用部位：髓袢升支粗段 呋塞米、布美他尼2.中效利尿药moderate efficacy diuretics 作用部位：髓袢升支粗段皮质部和远曲小管近端 噻嗪类、氯噻酮 3.低效利尿药low efficacy diuretics 作用部位：远曲小管远端和集合管 螺内酯、
2、氨苯蝶啶、阿米洛利,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三页，共四十二页。,利尿药作用的生理学根底尿的生成一、肾小球滤过-原尿形成 影响因素：肾血流量和有效滤过压 如氨茶碱、多巴胺：增加肾血流量及肾小球滤过率 二、肾小管的重吸收-影响终尿 本章药物影响肾小管不同部位的重吸收。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第四页，共四十二页。,1.近曲小管 40%NaCl)A.将管腔液中的Na+移入肾小管细胞内 H+-Na+交换 H2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-B.将Na+通过Na泵从肾小管细胞移入组织间液,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第五页，共四十二页。,ATP,南京医科大学药理教研室 汪红仪
3、,第六页，共四十二页。,2.髓袢升支粗段：吸收原尿中30%35%的Na+A.Na+-K+-2Cl-协同转运体将2个Cl-，1个Na+和1个K+同向转运到细胞B.Na+、K+-ATP酶将胞内Na+泵入组织间液 C.K+通过管腔膜侧K+通道进入管腔形成腔液正电荷，促进Mg2+、Ca2+重吸收。,高效利尿药如呋塞米：抑制该转运体，促进Na+、K+、Cl-的排出，也增加g、a的排出。既抑制尿的稀释又抑制尿的浓缩功能。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第七页，共四十二页。,尿的稀释与浓缩,在髓袢升支粗段，a+重吸收的同时几乎不伴有水的重吸收，故管腔内的尿液因a+、l-的重吸收被稀释生成的净水增多，低渗尿
4、。此时髓质间液为高渗状态。当低渗尿流经髓质高渗区的集合管时，在抗利尿激素的影响下，大量的水被重吸收。形成高渗尿，此为尿的浓缩。,形成低渗小管液和高渗髓质区,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第八页，共四十二页。,ATP,肾小管细胞,管腔,管周,Na+,2Cl-,Na+,K+,K+,K+,2Cl-,K+,Na+,2Cl-,髓袢升支粗段Na+-K+-2CI-同向转运体,2Cl-,Na+,Ca2+,Mg2+,Ca2+,Mg2+,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第九页，共四十二页。,3.远曲小管和集合管 吸收原尿中约5%10%Na+A.远曲小管近端 Na+-Cl-共同转运体：转运速率慢，且在皮质部，只影
5、响尿的稀释，不会引起髓质高渗，对浓缩无影响。对水重吸收少,管腔液进一步稀释。,中效利尿药-如噻嗪类作用在此部位，产生中等程度的利尿作用。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十页，共四十二页。,B.远曲小管远端和集合管：再吸收 Na+5%结果为保钠排钾。大量重吸收水-抗利尿激素作用尿液的浓缩 机制：NaCl:K+-Na+交换(醛固酮)H2O:髓质高渗区 Na+-K+交换受醛固酮的调节 Na+-H+交换 醛固酮：与远曲小管、集合管上皮细胞内胞浆受体结合，促Na+泵运转Na+重吸收。保Na+排K+,留K+利尿药低效：螺内酯、氨苯蝶啶等 机理：抗醛固酮的调节功能或直接抑制K+-Na+交换，造成排Na+
6、留K+而致利尿。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十一页，共四十二页。,Na+-K+-2CI-,Na+-K+-2CI-,Na+H+,Na+,Na+Cl-,Na+,H2O,1,2,Mg2+,Ca2+,K+,Ca2+PTH,3,4,4,+醛固酮,H2O+ADH,H+,K+,皮质部,髓质部,肾小球,髓袢,近曲小管,远曲小管,集合管,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十二页，共四十二页。,利尿药作用机制示意图,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十三页，共四十二页。,【药物分类】2种分类方法,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十四页，共四十二页。,【利尿机制】乙酰唑胺 近曲小管碳酸酐酶Carbonic
7、 anhydrase,CA抑制剂,H2O+CO2,H2CO3,碳酸酐酶,HCO3-,H+,+,乙酰唑胺,(-),H+,H+Na+交换,利尿作用弱，可引起代谢性酸中毒，少用于利尿碳酸酐酶活性房水生成治疗青光眼,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十五页，共四十二页。,高效利尿药(袢利尿药)呋塞米 furosemide 速尿、呋喃苯胺酸 依他尼酸 etacrynic acid 利尿酸 布美他尼 bumetanide,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十六页，共四十二页。,药理作用与机制1.利尿作用 机制：抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统，对尿的稀释和浓缩都有抑制。作用：排出大量Na+、K+、C
8、l-：低氯碱血症、低血钾、低血钠 增加Ca2+、Mg2+的排泄：低血镁。不会引起低血钙。原因：钙在远曲小管被主动重吸收PDH，甲状旁腺激素。2.扩张肾血管，增加肾血流 机理不清,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十七页，共四十二页。,【利尿机制】呋噻米 髓袢升枝粗段Na+,K+2Cl-共同转运体抑制剂,肾小管腔内Na+、K+、Cl-,肾小管腔内渗透压,H2O重吸收,尿量,髓袢升枝粗段Na+，K+2Cl-共同转运体,ADR：5低低血Na+低血K+低Cl-性碱中毒低血容量 低血Mg+,低血K+低血Mg+,诱发,强心苷中毒,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十八页，共四十二页。,临床应用掌握,严重水
9、肿。对各类水肿均有效。强效利尿药一般不宜作水肿治疗的常规用药，多用于其他药物无效时的严重水肿治疗。急性肺水肿及脑水肿。急性肾衰竭强大的利尿作用可冲洗肾小管，防萎缩和坏死加速某些毒物的排泄用于主要经肾排的药物中毒高血钾和高血钙症促钾、钙排泄,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十九页，共四十二页。,高效利尿药治疗急性肺水肿和脑水肿的机理,治疗肺水肿机理：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏后负荷；利尿减少血容量，回心血减少，降低左室舒张末期压力。治疗脑水肿机理：利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，组织中的水进入血液，减轻脑水肿似脱水剂,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十页，共四十二页。,1.水与电解质
10、紊乱-注意脱水和低血压 低血容量，低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁。低血K+最为常见，及时补钾。或与留钾利尿药同服。,不良反响掌握,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十一页，共四十二页。,2.耳毒性 眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋 依他尼酸:最易引起，布美他尼:最小 机制：内耳淋巴液电解质成分改变,损伤耳蜗管基底膜毛细胞。注意：防止与氨基糖苷类抗生素有耳毒性同用。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十二页，共四十二页。,3.高尿酸血症痛风病人慎用。原因：血容量降低引起；速尿和尿酸均通过肾有机酸转运系统排泄，二者可产生竞争性抑制，减少尿酸的排泄所致。4.其他 恶心、呕吐、腹泻等。,
11、南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十三页，共四十二页。,药物相互作用：氯贝丁酯、华法令与速尿竞争蛋白结合部位；与氨基甙类、头孢霉素合用增强耳毒性；与非甾体抗炎药消炎痛合用减弱其利尿作用抑制排Na+,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十四页，共四十二页。,中效利尿药噻嗪类利尿药：利尿药、降压药 口服 效价强度 氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪氯噻酮：氯酞酮chlortalidon无噻嗪环 特点：温和、中等，适用于心性水肿；只影响稀释功能不影响浓缩机制；血容量，CO，肾功能不全患者慎用。毒性小与强效利尿药相比，平安范围较大。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十五页，共四十二页。,【利
12、尿机制】噻嗪类 远曲小管近段Na+Cl-共同转运抑制剂,ADR：4低低血钾低血钠低氯性碱中毒低血Mg+,远曲小管近段Na+Cl-共同转运体,远曲小管K+Na+交换,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十六页，共四十二页。,药理作用与机制1、利尿作用 机理：A.抑制Na+-Cl-共同转运体：低血钾、低血镁。B.促Ca2+重吸收:治疗特发性高尿钙症和防治尿钙结石。临床：轻、中度水肿首选。特别是心性水肿。注意：该类药可致血氨升高抑制了Na+-H+交换，H+与NH3形成的NH4+减少，肝性水肿者可加重肝昏迷(慎用)。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十七页，共四十二页。,2、降压作用 机理：初期：
13、减少血容量所致；后期：排Na+增多，血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性降低CA为升压物质 临床：轻、中度高血压单用或与其他降压药合用,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十八页，共四十二页。,3、抗利尿作用 A.抑制磷酸二酯酶，增加胞内cAMP含量,提高远曲小管对水的通透性；B.增加NaCl排出：血浆渗透压降低，减轻口渴病症。临床：用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二十九页，共四十二页。,不良反响掌握1.电解质紊乱 低血钾、低血镁、低血钠、低Cl-碱血症2.代谢变化 高尿酸血症痛风者慎用，原因同强效利尿药、高血糖糖尿病患者慎用，抑制胰岛素分泌、高血脂症高脂
14、血症患者不宜用，增加甘油三酯和LDL，降低HDL、高钙血症促钙重吸收,区别强效利尿药。3.其 他 胃肠道病症、过敏反响,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十页，共四十二页。,低效利尿药 螺内酯(spironolactone安体舒通antisterone 药理作用机制 化学结构似醛固酮，可竞争醛固酮受体，阻碍醛固酮诱导蛋白合成，抑制Na+-K+交换，排Na+留K+,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十一页，共四十二页。,【利尿机制】螺内酯 远曲小管和集合管K+Na+交换抑制剂醛固酮受体拮抗剂,醛固酮,醛固酮受体,K+Na+交换,保Na+、排K+,螺内酯,醛固酮受体,K+Na+交换,排Na+利
15、尿、消水肿保K+血钾,竞争醛固酮受体,结构相似,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十二页，共四十二页。,2.临床应用 用于醛固酮增多的顽固性水肿。少单用，与噻嗪类利尿药合用。切除肾上腺：无利尿作用依赖体内醛固酮的存在才能有作用。3.不良反响 高血钾 性激素样作用 可引起男子乳房女性化和性功能障碍，妇女多毛症及引起乳腺癌的危险。禁忌：肾功能不全或血钾过高者禁用。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十三页，共四十二页。,氨苯蝶啶triamterene,三氨蝶啶 作用机制阻滞Na+通道，减少Na+的再吸收，使管腔的负电位减小，K+分泌的驱动力减小抑制K+分泌对切除肾上腺的动物仍有留钾利尿作用 不
16、影响醛固酮调节 抑制Ca2+的排泄？。促进尿酸排泄用于痛风？临床：各类水肿，常与噻嗪类合用，单用效果差。不良反响：高血钾症,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十四页，共四十二页。,【利尿机制】氨苯蝶啶 远曲小管和集合管K+Na+交换抑制剂,远曲小管和集合管K+Na+交换,远曲小管和集合管K+分泌,血钾K+,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十五页，共四十二页。,阿米洛利 amiloride 机理：抑制远曲小管远端和集合管的Na+-K+交换，也抑制Na+-H+交换，促Na+排出，留K+。临床：适应证同氨苯蝶啶，常与噻嗪类利尿药合用,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三十六页，共四十二页。,利尿药对电解质排泄及排钠力比较,抑制Na+、K+-2Cl-共同转运体,-+,药物,尿电解质的排泄,排钠力滤过Na+量%,主 要 作用 部 位,机 制,呋塞米 依他尼酸布美他尼,Na+,K+,Cl-,HCO3-,+,+,+,0,髓袢升枝粗段髓质和皮质部,23,噻嗪类 氯酞酮,+,+,+,+,8,髓袢升粗段皮质部远曲小管开始部位,抑制NaCl再吸收,螺内酯 氨苯蝶啶阿米洛利乙酰唑胺,竞争Ald受体阻Na