1、化疗的根本知识及常用的化疗新药,第一页，共八十六页。,化疗的根本知识,化疗的目标及分类化疗适应症(适用、慎用/禁用化疗药物分类来源/化学结构、增殖动力学化疗药物的药理作用机制多周期给药、联合化疗化疗不良反响化疗失败及耐药,第一局部,第二页，共八十六页。,化疗的目标,治愈肿瘤延缓癌肿转移减轻肿瘤病症尽量减少毒性反响,第三页，共八十六页。,化疗的分类,根治性化疗辅助化疗根治性手术后新辅助化疗手术或放疗前姑息性化疗研究性化疗,第四页，共八十六页。,慎用或禁用化疗停药指征,骨髓造血功能差，白细胞总数70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者精神病人或完全不能合作治疗者贫血、营养不良及血浆蛋白低下，一般状况衰竭者食
2、管、胃肠道有穿孔倾向者妊娠、哺乳妇女不宜使用过敏体质患者慎用,化疗适应症(适用、慎用/禁用,第五页，共八十六页。,1940,1970,1990,肿瘤药物的开展,氮 介,1942年,近代恶性肿瘤化疗学形成的起点,顺铂、阿霉素,1970年代,肿瘤内科治疗一个新的里程碑,紫杉醇类,近年来,作用机制新颖，最重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌药物,培美曲塞,第六页，共八十六页。,化疗药物的分类按抗癌药物的来源、化学结构分类按细胞增殖动力学分类,第七页，共八十六页。,烷化剂氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安 抗代谢药物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、环胞苷、吉西他滨、培美曲塞抗癌抗
3、生素阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素D、表阿霉素、米托蒽醌抗癌植物类长春瑞宾、长春新碱、VP-16、伊立替康、紫杉醇、多西他赛激素及内分泌药物泼尼松、已烯雌酚、他莫昔芬、来曲唑杂类卡铂、顺铂铂类、去甲斑螯素生物反响调节剂干扰素、IL-2、香菇多糖、胸腺肽,按抗癌药物的来源、化学结构分类,第八页，共八十六页。,细胞周期非特异性药物CCNSA 杀死各时相的肿瘤细胞包括G0期细胞 烷化剂、抗癌抗生素、激素类 呈剂量依赖性正相关 大剂量间歇给药,细胞周期特异性药物CCSA杀伤增殖期S期、M期的细胞，G0期细胞不敏感抗代谢药、抗癌植物药给药时间依赖性持续性输注、小剂量给药周期时相特异药物 药物选择性
4、作用于某一个时相,按细胞增殖动力学分类,第九页，共八十六页。,抗代谢药培美曲塞,S(2-6h)DNA合成,G2(2-32h)DNA合成后期,M(0.5-2h)有丝分裂期,烷化剂抗癌抗生素,G1(2-h)DNA合成前期,G0期静止期,长春碱类药物,有丝分裂抑制剂,紫杉类多西他赛,化疗药物作用各细胞周期,第十页，共八十六页。,各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线,100,0.1,0.01,1,10,骨髓干细胞,淋巴瘤细胞,第十一页，共八十六页。,化疗药物的药理作用机制,第十二页，共八十六页。,一影响核酸DNA，RNA生物合成的药物阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。阻止嘌
5、呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。抑制二氢叶酸复原酶的药，如甲氨蝶呤等。抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。抑制核苷酸复原酶的药，如羟基脲。二直接破坏DNA并阻止其复制的药物烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。三干扰转录过程阻止RNA合成的药物抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。,化疗药物的药理作用机制,第十三页，共八十六页。,四影响蛋白质合成的药物影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱。干扰氨基酸供给的药物 如L-门冬酰胺酶。五调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。,化疗
6、药物的药理作用机制,第十四页，共八十六页。,培美曲塞,多西他赛,第十五页，共八十六页。,为什么化疗要多周期、联合给药,？,第十六页，共八十六页。,化疗药物多周期治疗？-化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律,不管总的瘤细胞负荷的数量如何,一定量的抗癌药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须反复屡次化疗才有可能得到完全缓解。,第十七页，共八十六页。,为何采用联合化疗？,不同药物作用于细胞周期的不同时相肿瘤细胞的时相差异,单一药物难以完全杀灭 优化的多药组合可能发挥协同作用防止毒性相加的优化组合,有利于减轻化疗毒性 Goldie Coldman假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效,第十八
7、页，共八十六页。,化疗药物的不良反响,第十九页，共八十六页。,抗癌药物不良反响发生时间,第二十页，共八十六页。,WHO对化疗不良反响的分类,普遍性毒性：抗癌药物一般共有的 食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发特殊性毒性：与特定药物有关 长春新碱：神经毒性 环磷酰胺、异环磷酰胺：尿路刺激病症、出血性膀胱炎 蒽环类药物：心肌毒性 博来霉素：肺毒性 L-门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇：过敏反响 顺铂：肾毒性、高频听力障碍,第二十一页，共八十六页。,影响不良反响发生的因素,化疗药物种类、剂量、应用方式用药方案药物组成、用药顺序是否合并放疗,以往治疗情况用药总量、治疗方案数量、是否接受过放疗与末次治疗的间
8、隔时间全身状况是否合并其他疾病,治疗性因素,患者本身因素,第二十二页，共八十六页。,化疗药物与其他药物间的相互关系,CTX：环磷酰胺；MTX：甲氨碟呤；BCUN：卡氮介；5-FU：氟尿嘧啶；6-MP：巯嘌呤；ADM：阿霉素；PCZ：甲基肼；DDP：顺铂,第二十三页，共八十六页。,不良反响分级标准,Karnofsky毒性分级,WHO分级标准：0、I、II、III、IV,第二十四页，共八十六页。,化疗毒副作用及处理,第二十五页，共八十六页。,抗肿瘤药物非血液毒性时剂量调整,出现III-IV度毒性,再次给药剂量减少25%-50%,再次减少25%-50%或停药,调整剂量后仍导致III-IV度毒性,第二
9、十六页，共八十六页。,抗肿瘤药物血液毒性时剂量调整,第二十七页，共八十六页。,化疗失败的原因,对抗癌药物敏感的肿瘤化疗无效，或治疗后复发化疗方案、给药剂量、途径、持续时间等治疗策略不合理首次治疗不彻底没进行有效的减少肿瘤负荷的手术和或放疗癌细胞进入“庇护所，如癌细胞进入血脑屏障后，因大多数抗癌药物不能或很少透过血脑屏障而使之形成转移组织学存在着多成分细胞，化疗消灭了敏感细胞而拒抗肿瘤细胞却残存繁殖癌细胞产生耐药性主要根源之一,第二十八页，共八十六页。,化疗药物耐药性的产生原因,癌细胞膜通透性的改变，化疗药与携带物异常结合使药物进入癌细胞受阻抗癌活性物质分解过程加速，药物相对浓度降低有关酶的减少
10、或活性改变，药物难以转化成有效成分合成靶酶活力增加，或出现新的染色体而合成新靶酶癌细胞代谢变化所致的反响机制变化癌细胞中所含修复酶活力的增加 癌组织血运或血供变化，药物到达靶组织的浓度降低癌细胞进入庇护所抗癌药对癌细胞的影响未达损害下一代细胞正常增殖或代谢，而产生异常的遗传信息而致耐药,第二十九页，共八十六页。,常用的化疗新药,第二局部,第三十页，共八十六页。,常用的生物碱类化疗药,多西他赛多帕菲紫杉醇长春瑞宾复昔/欣瑞金-影响微管蛋白的聚合、阻碍纺锤丝的形成伊立替康亿迈林-诱导DNA损伤，阻断DNA复制，引起细胞死亡,第三十一页，共八十六页。,多帕菲多西他塞注射液,光明、希望缘自多帕菲！,联
11、合顺铂唯一胜出长春瑞滨联合顺铂标准方案,成为FDA 2003年批准的肺癌一线新含铂方案,并成为NCCN 2005年推荐的肺癌一线治疗方案。,含多西他赛的辅助化疗方案已经成为乳腺癌术后辅助治疗中颇具优势的方案，给更多的患者带来了长期无病生存的希望,DCF方案成为晚期胃癌治疗新的里程碑，其疗效结果也成为其他新的联合化疗的比较标准,是迄今为止第1个也是唯一的对激素耐药的前列腺癌患者具有明确生存益处的化疗药物，在前列腺癌的治疗和研究中具有里程碑意义。,第三十二页，共八十六页。,多帕菲临床推荐,以多帕菲为根底的化疗方案，可作为淋巴结阳性的乳腺癌患者术后辅助治疗的首选多帕菲联合蒽环类，可作为一线治疗局部晚
12、期或转移性乳腺癌的联合化疗方案多帕菲与顺铂联合，是一线治疗晚期非小细胞肺癌的理想方案在蒽环类治疗失败或耐药的转移性乳腺癌患者中，多帕菲作为二线用药，疗效确切以铂类为根底化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌中，多帕菲仍为活性很高的单药多帕菲与卡培他滨联合，可作为二线治疗晚期乳腺癌的首选多帕菲尚适合卵巢癌、胃肠道癌、头颈部癌等的治疗,第三十三页，共八十六页。,多西他赛的不良反响与禁忌症,骨髓抑制：主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少，呈剂量依赖性过敏反响体液潴留和水肿胃肠道反响：腹泻、恶心、呕吐注：其不良反响皆常见，且容易处理,预防使用地塞米松,一、不良反响,二、禁忌症,1、对多西他赛或吐温-80有严
13、重过敏史的病人；2、白细胞数目小于1500/mm的病人；3、肝功能有严重损害的病人。,以下患者禁用,第三十四页，共八十六页。,欣尔金紫杉醇注射液,广谱抗肿瘤活性，对多种人癌细胞有显著抑制作用,适应症：卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、恶性黑色素瘤等常用剂量：135-175mg/m2是首个第一代紫杉类抗癌药物，是非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌辅助治疗的一线治疗药物。该药于1992年获得FDA批准在美国上市。“紫杉醇顺铂为标准方案非小细胞肺癌的一线治疗。紫杉醇是上世纪90年代国际上广泛认同的、突破性的抗癌药物，在抗肿瘤药物中市场份额占首位，至1999年，其年销售额已达10亿美元。目前厂家较多，泰素为代
14、表,第三十五页，共八十六页。,紫杉醇的作用机制和临床推荐,作用机制,诱导和促进微管蛋白聚合，抑制细胞有丝分裂和增殖诱导癌细胞凋亡增强机体免疫力,临床推荐,1、难治性卵巢癌的首选用药2、乳腺癌现行治疗的一线方案3、非小细胞肺癌的一线治疗用药4、其他敏感的恶性肿瘤化疗用药头颈部肿瘤、消化道肿 瘤等,第三十六页，共八十六页。,紫杉醇不良反响,骨髓抑制：为剂量限制性毒性，呈时间依赖性，IV度中性粒细胞减少发生率为47%，延长输注时间可增加其骨髓毒性过敏反响：40%，为剂量非依赖性毒性神经毒性：60%，与顺铂联用尤为突出心血管毒性：限制了其在乳腺癌等方面的应用骨关节和肌肉疼痛：35%，在接受G-CSF治
15、疗的患者中更为常见胃肠道反响肝脏毒性脱发：较严重，80%,第三十七页，共八十六页。,紫杉醇,过敏反响和骨髓抑制严重，会导致治疗的不连续心脏毒性不好处理，需进行心脏监护注射器要求与顺铂、蒽环类等药物联用易增加毒性延长输注时间增加骨髓毒性、缩短输注时间增加神经毒性有些相关副反响不好处理神经毒性、肝脏毒性、脱发等,第三十八页，共八十六页。,复昔酒石酸长春瑞滨注射液,新一代长春花生物碱,适应症：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌常用剂量：只能静脉给药，短时间冲入 单药25-30mg/m2 联合用药20-25mg/m21990年批准上市，是治疗NSCLC和乳腺癌最有效的药物之一诺维本为代表,第三十
16、九页，共八十六页。,长春瑞滨的作用机制,长春瑞滨主要作用于肿瘤细胞G2期DNA合成后期，属细胞周期特异性药物。G2期主要是合成纺锤体蛋白，纺锤体蛋白的根本结构是微管，微管由微管蛋白聚合而成。微管有两组：有丝分裂微管和轴突微管.长春瑞滨可以阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管的解聚，使肿瘤细胞的分裂增殖停止于有丝分裂中期，从而产生抗肿瘤作用。,第四十页，共八十六页。,长春瑞滨不良反响,血液学毒性：为剂量限制性毒性，白细胞和中性粒细胞降低常见局部刺激及静脉炎：外渗引起组织坏死、溃疡、蜂窝组织炎神经毒性胃肠道反响呼吸道毒性：呼吸困难、支气管痉挛脱发：中度、进行性肝脏毒性：严重时可出现肝坏死,第四十一页，共八十六页。,长春瑞滨,常用于NSCLC、乳腺癌不良反响比较严重，且难以处理治疗过程中必须在严密的血液学监测下进行在进行包括肝脏放疗时禁用局部刺激严重，注射带来不便可诱发突变严重的不良反响，临床使用受到限制,第四十二页，共八十六页。,亿迈林盐酸伊立替康注射液,FDA继5-FU以来，唯一批准用于晚期大肠癌的一线治疗的化疗药 为晚期/转移性结直肠癌患者提供更好的临床效益,美国批准适应症：晚期大肠癌的