1、慢性(mn xng)丙肝患者的系统性监测,北京 地坛医院(yyun)谢尧 教授,第一页，共二十五页。,中国慢性丙肝患者治疗前后(qinhu)经常遇到的监测问题,疗效判定只有治疗结束时的HCV RNA数据，没有随访24周的数据关键治疗节点数据缺失治疗4周/12周/24周HCV RNA的数据治疗前的根底数据缺乏机体与药物之间的相互(xingh)关系判定不准确是否有合并症不良反响与药物的相关性以及处理,第二页，共二十五页。,中国慢性丙肝患者治疗(zhlio)前后经常遇到的监测问题,疗效判定不准确只有治疗结束时的HCV RNA数据，没有停药随访(su fn)24周的数据治疗结束停药随访24周是疗效判定
2、的时间点未及时发现停药后反弹患者,第三页，共二十五页。,病毒学应答(yngd)模式图,持续(chx)病毒学应答(SVR),无应答,基线(jxin),治疗,时间,复发,局部应答,HCV RNA阴性,HCV RNA,反弹,HCV RNA 检测限,6 months,1.Ghany M,et al.Hepatology 2021;49:13352.Farci P,et al.Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:3081,疗效判定时间点,随访,第四页，共二十五页。,各项国际(guj)III期注册临床研究结果,M.Fried,et.al.NEJM.2002;S.J.Hadzy
3、annis,et al.Ann Int Med.2004;M.Manns,et al.Lancet.2001;McHuchison,et al.NEJM.2021,Fried 研究(ynji)派罗欣组*,Fried 研究(ynji)IFN组*,Manns 研究佩乐能高剂量组,Manns 研究IFN组,Hadzyannis 研究派罗欣组,IDEAL 研究派罗欣组,IDEAL 研究佩乐能低剂量组#,IDEAL 研究佩乐能高剂量组$,*派罗欣+利巴韦林800mg治疗48周；*甘乐能+利巴韦林800mg治疗48周；佩乐能1.5mg/kg+利巴韦林800mg治疗48周；甘乐能+利巴韦林800mg治疗48
4、周；派罗欣+利巴韦林1000-1200mg治疗48周；派罗欣+利巴韦林1000-1200mg治疗48周$佩乐能1.5mg/kg+利巴韦林800-1400mg治疗48周；#佩乐能1.0mg/kg+利巴韦林800-1400mg治疗48周,所有基因型患者,基因1型患者,第五页，共二十五页。,中国慢性丙肝患者治疗前后(qinhu)经常遇到的监测问题疗效判定,停药后24周是判定疗效特别是停药后的最初12周，90%以上的复发发生在这个时间段获得SVR的患者随访5年，99%维持病毒阴性复发率不是评价药物的主要指标如何减少复发是临床医生关注的重点全体患者复发率：派罗欣 13%高剂量(jling)佩乐能11%普
5、通干扰素8%基因1型患者复发率：派罗欣 23%高剂量佩乐能13%低剂量佩乐能9%,第六页，共二十五页。,中国慢性丙肝患者治疗(zhlio)前后经常遇到的监测问题,关键治疗节点数据缺失治疗4周/12周/24周 HCV RNA的数据丙肝治疗的路线图RGT策略是根据患者(hunzh)基因型、基线病毒载量，以及治疗期间的病毒学应答情况判定的，因此关键时间节点数据对疗程和疗效的影响至关重要病毒检测方法学高敏感检测方法是丙肝疗效判定、RGT策略执行的关键,第七页，共二十五页。,基因1型CHC患者(hunzh)国际RGT治疗路线,Craxi A,et al.J Hepatology 2021;,*LVL=L
6、ow viral load,HCV RNA 400 000800 000 IU/ml,HCV RNA 阴性(ynxng),HCV RNA 阳性(yngxng),HCV RNA 阴性,HCV RNA 阳性(2 log10),Peg-IFN/RBV治疗48周,停止治疗,基线,Wk 4,Wk 12,Wk 24,HCV RNA 阳性,Peg-IFN/RBV治疗72周,HCV RNA阴性,HCV RNA 阳性(2 log10),Peg-IFN/RBV 治疗24周,如果基线病毒特征为LVL*,HCV 基因 1型,第八页，共二十五页。,基因2/3型CHC患者(hunzh)国际RGT治疗路线,Craxi A,
7、et al.J Hepatology 2021;,由于高复发率，因此疗效(lioxio)不明显，特别是对于 基因3型高病毒载量的患者,HCV基因(jyn)2/3型,HCV RNA 阴性,HCV RNA 阳性,HCV RNA 阴性,HCV RNA 阳性(2 log10)，24周时阴性,Peg-IFN/RBV 治疗24 周,停止治疗,基线,Wk 4,Wk 12,Peg-IFN/RBV 治疗48周,HCV RNA 阳性(2 log10)或者24周时仍阳性,Peg-IFN/RBV治疗 1216周*,第九页，共二十五页。,丙肝RGT策略对各时间节点治疗应答(yngd)的定义,第十页，共二十五页。,剂量和
8、疗程750 mg TID联合派罗欣和利巴韦林；telaprevir 不能减量或中断RGT治疗代偿(di chn)性肝硬化和获得eRVR的患者能够从额外的派罗欣联合利巴韦林36周治疗中获益即总疗程为48周,DAA药物的RGT治疗方案对检测(jin c)灵敏度要求更高,*HCV RNA 检测下限(xixin)应该 25 IU/mL.,Telaprevir 说明书.May 2021.,第十一页，共二十五页。,“HCV RNA定量检测需要高灵敏度方法(fngf)最低值为50 IU/ml以下,“一个(y)能够侦测10-20 IU/ml 的real-time PCR方法是最好的疾病监测的工具,2021 E
9、ASL指南(zhnn)要进行高敏感度HCV RNA定量检测,第十二页，共二十五页。,各种HCV RNA定量(dngling)检测范围,2,20,200,2000,20 000,200 000,2 000 000,HCV RNAIU/mL,615 IU/mL,7.7 million IU/mL,Bayer bDNA 3.0,SuperQuant,100 copies/mL,100 million copies/mL,Roche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test,v2.0,600 IU/mL,500 000 IU/mL,Roche AMPLICOR HCV MONIT
10、OR Test,v2.0,600 IU/mL,850 000 IU/mL,Roche COBAS TaqMan HCV Test,15 IU/mL,100 million IU/mL,1.Roche Molecular Diagnostics2.National Genetics Institute.SuperQuant3.Pawlotsky,J-M.Hepatology 2002;36:S65,第十三页，共二十五页。,罗氏 cobas CAP/CTM 高灵敏度的HCV RNA检测(jin c),第十四页，共二十五页。,Cobas CAP/CTM 提供更准确(zhnqu)的检测结果,第十五页，
11、共二十五页。,治疗(zhlio)时间周,0周,12周,24周,48周(EOT),HCV RNA(IU/mL),72周(SVR),终止(zhngzh)治疗,复发(f f),cobas Taqman检测下限(50 IU/mL),国产试剂检测下限(1000 IU/mL),误判为cEVR,HCV RNA下降值2 log10(IU/mL),罗氏诊断,国产诊断,pEVR假设误判为cEVR：停药过早、可能导致“复发率升高,第十六页，共二十五页。,中国基因1型患者RGT治疗方案随当地RNA检测方法不同(b tn)而有所变化,HCV RNA 阴性(ynxng),HCV RNA 阳性(yngxng),HCV RN
12、A 阴性,HCV RNA 阳性(2 log10),Peg-IFN/RBV治疗48周,Peg-IFN/RBV治疗48周,停止治疗,基线,Wk 4,Wk 12,Wk 24,HCV RNA 阳性,Peg-IFN/RBV治疗72周,HCV RNA 阴性,HCV RNA 阳性(2 log10),HCV 基因1型,第十七页，共二十五页。,中国基因2/3型患者RGT治疗(zhlio)方案随当地RNA检测方法不同而有所变化,HCV 基因(jyn)2/3型,HCV RNA 阴性(ynxng),HCV RNA 阳性,HCV RNA 阴性,HCV RNA 阳性(2 log10)此后阴性,停止治疗,基线,Wk 4,W
13、k 12,Peg-IFN/RBV 治疗48 周,HCV RNA 阳性(2 log10)或者24周阳性,Peg-IFN/RBV治疗24 周,Wk 24,第十八页，共二十五页。,中国慢性丙肝患者治疗(zhlio)前后经常遇到的监测问题,治疗前的根底数据缺乏影响后续的多项决策丙肝病毒治疗方案的制定肝脏病变情况药物剂量和患者耐受性丙肝病毒对其它(qt)系统的影响治疗结局的判定合并症以及合并症对治疗的影响包括合并症本身以及合并症治疗药物和丙肝抗病毒药物之间的作用疗效和不良反响与药物之间关系的判定患者一般状况年龄、性别、种族、体重等,第十九页，共二十五页。,系统性监测(jin c)时程和目的,治疗前治疗停
14、药随访(su fn)至少24周治疗前确定是否开始治疗以及如何治疗治疗过程判断治疗应答情况以及不良反响停药随访判断疗效短期/长期,第二十页，共二十五页。,监测指标(zhbio)和频率其他指标(zhbio),基线(jxin),病毒(bngd),基因型,病毒载量,病毒载量,病毒载量,4周,12周,根据应答情况判断疗程,治疗结束,随访24周,病毒载量,疗效判定,肝脏功能ALT/AST白蛋白水平胆红素,肝脏功能疗效判断治疗期间是否有肝脏损害加重,肝脏功能推荐每3个月1次,长期随访,远期受益,组织学肝功能,肝脏病变程度决定药物起始治疗剂量影像学组织学,影像学推荐每年一次,机体特点决定药物起始剂量年龄老年人
15、/儿童根据肝功能情况综合判断BMI大体重患者考虑高剂量,其它：甲胎蛋白每3个月一次,第二十一页，共二十五页。,监测指标(zhbio)和频率不良反响,精神(jngshn)系统,询问是否(sh fu)既往有血像减低的情况，判断是否(sh fu)需要进行骨髓穿刺/活检血常规,推荐：治疗开始2周内每周一次，此后每2周一次，一个月后假设无异常，那么每月一次,血糖 是否有糖尿病血糖控制情况血脂 血脂是否正常(包括降脂药物对肝功能的影响甲状腺功能 T3/T4/TSH,心律失常 心电图心脏功能,推荐：3个月一次或半年一次,询问是否有免疫系统异常的疾病以及治疗药物,推荐：根据病症和体征决定监测频率,询问是否有精
16、神系统异常表现特别是抑郁自杀倾向必要时量表测量,推荐：无异常的患者3个月一次；异常的患者根据情况增加频率如每月一次,代谢和内分泌,循环系统,血液学,免疫系统,第二十二页，共二十五页。,慢性(mn xng)丙肝的治疗和监测,药物(yow),病毒(bngd),去除/逃避,机体,损害/去除,代谢/改善功能或不良反响,第二十三页，共二十五页。,谢 谢,第二十四页，共二十五页。,内容(nirng)总结,慢性丙肝患者(hunzh)的系统性监测。治疗结束停药随访24周是疗效判定的时间点未及时发现停药后反弹患者(hunzh)。IFN组*。*甘乐能+利巴韦林800mg治疗48周。复发率不是评价药物的主要指标如何减少复发是临床医生关注的重点。Peg-IFN/RBV 治疗24周,如果基线病毒特征为LVL*。由于高复发率，因此疗效不明显，特别是对于。“HCV RNA定量检测需要高灵敏度方法最低值为50 IU/ml以下。或不良反响,第二十五页，共二十五页。,