1、曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入(jnr)分子靶向新时代,分子(fnz)靶向,Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗(hu lio),放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,第一页，共六十二页。,HER-2 阳性乳腺癌诊疗(zhnlio)专家共识,标准HER-2检测和结果判定(pndng)HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,第二页，共六十二页。,HER-2的扩增与乳腺癌的复发(f
2、f)与生存相关,Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.,时间(shjin)（月）,总生存(shngcn)概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,第三页，共六十二页。,HER-2是乳腺癌重要(zhngyo)的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后(yhu)因素（所有患者）TNM 分期
3、组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2 表达淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南(zhnn),中华病理学杂志，2006;10:631-633,第四页，共六十二页。,显色(xin s)原位杂交(FISH）,操作和判读方法(fngf)与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效(lioxio)相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,HER-2 检测方法比较,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本
4、80120RMB/例,免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,第五页，共六十二页。,HER-2 检测(jin c)现状,国际多中心研究(ynji)(B-31)也有18-26%的误差国内阳性率报道 6 50%(实际上 20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要,第六页，共六十二页。,首次检测(jin c)采用IHC 4,实验室应符合开展I H C方法检测(jin c)HE R-2的质量认证
5、标准,不符合(fh),符合,IHC检测,IHC 0,+,IHC+,IHC+,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果5,HER-2（+）,FISH检测,首次检测采用FISH 4,实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果6,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南,Wolff AC.et al.J Clin Oncol.200
6、7;25:118-147乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,HER-2检测原则1,2,3,浸润性乳腺癌,HER2检测的标准化进程,第七页，共六十二页。,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测(jin c)和结果判定（1）,第八页，共六十二页。,HER-2 阳性乳腺癌诊疗(zhnlio)专家共识标准HER-2检测和结果判定（2）,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性或者(huzh)复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或F
7、ISH,比值(bzh)2.2,FISH检测,临界值：,比值1.8,第九页，共六十二页。,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家(zhunji)共识,标准HER-2检测和结果判定(pndng)HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,第十页，共六十二页。,HER-2阳性晚期复发(f f)转移乳腺癌的首选治疗含曲妥珠单抗为基础的治疗,HER-2阳性(yngxng),根据(gnj)激素受体状况分类,ER和/或PR阳性HER-2阳性,接受过内分泌治疗,未接受过内分泌治疗,卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗,绝经前,绝经后,内
8、脏危象,考虑开始化疗（曲妥珠单抗化疗）,绝经前,绝经后,内脏危象,卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗 或 抗雌激素治疗,芳香化酶抑制剂 或 抗雌激素治疗,考虑初始化疗（曲妥珠单抗化疗）,ER和PR阴性；或ER和/或PR阳性及内分泌治疗耐药；HER-2阳性,仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移,如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循GCP原则试用一次内分泌治疗,是,曲妥珠单抗化疗,之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗者；卡培他滨+拉帕替尼,否,第十一页，共六十二页。,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期(wnq)病人新希望,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4
9、Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer.2001;37 Suppl 1:18-24.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2005 1;23(10):2162-71.,第十二页，共六十二页。,曲妥珠单抗联合化疗作为一线(yxin)治疗进一步延长MBC生存,中位生存(shngcn)（月）,IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxel H,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carbopla
10、tin,H0648g(IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology(IHC 3+),Smith et al 2001;Marty et al 2005 Robert et al 2006;Pegram et al 2007,第十三页，共六十二页。,时间(shjin)(月),H0648g:曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存(shngcn)优势显著,1.00.80.60.40.20,时间(shjin)(月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率,+40%,曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇,7个月,生存期,Slamon D et al.N Engl J M
11、ed 2001;344;78392,第十四页，共六十二页。,M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长(ynchng)患者总生存期,Extra et al.Eur J Cancer.2004;2:125.,第十五页，共六十二页。,紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合其他(qt)化疗药物,曲妥珠单抗联合(linh)其他化疗:长春瑞滨:68%RR(Burstein H,JCO 2003)吉西他滨:64%RR(Brufsky A,SABC 2004)卡培他滨:77%RR(Xu,SABC 2004),第十六页，共六十二页。,TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合(linh)显
12、著延长PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A+H,No.at risk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率(gil),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,CI,可信区间(q jin),Kaufman et al.J Clin Oncol 27：5529-5537.,第十七页，共六十二页。,*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重(zhzhng)早期时点,总生存率,月,11.3,95%CI,22.8,42.47.6,38.1,
13、Wilcoxonp 值*,0.048,中位 OS(月),28.517.2,发生(fshng)事件,5820,An+H(n=103)An(n=31),TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著(xinzh)延长OS,Kaufman et al.J Clin Oncol 27：5529-5537.,第十八页，共六十二页。,HER-2 阳性乳腺癌诊疗(zhnlio)专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）,第十九页，共六十二页。,曲妥珠单抗治疗疾病进展后继续(jx)曲妥珠单抗还是停药?,可能的几种(j zhn)选择：继续曲妥珠单抗，换用化疗药物同时停用曲妥珠单抗和化疗曲妥珠单抗联合其他非细
14、胞毒药物的方案,第二十页，共六十二页。,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则(yunz)（2）曲妥珠单抗治疗疾病进展后,第二十一页，共六十二页。,2,0001,5001,0005000,010203040506070,对照组曲妥珠单抗,治疗(zhlio)天数,肿瘤(zhngli)体积(mm3),Pietras R,et al.Oncogene 1998;17:223549,曲妥珠单抗停药会导致HER2阳性肿瘤细胞重新(chngxn)快速生长,第二十二页，共六十二页。,体外研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞(xbo)生长,KPL-4
15、细胞株：曲妥珠单抗单药耐药,第二十三页，共六十二页。,Hermine队列研究：疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著(xinzh)延长总生存期,Extra et al 2006,16.8,40,35,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率(gil),疾病进展(jnzhn)后继续停用曲妥珠单抗,16.8,12.5,19.4,中位随访:24.1 月,CI,可信区间;NR,未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4,NR,中位 OS,月,p 值,95%CI,OS 从初始治疗开始观察,第二十四页，共六十二页。,Hermine队列研究：
16、疾病(jbng)进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率(gil),4.6,中位OS,月,p 值,4.6,95%CI,2.8,10.4,Extra et al 2006,21.3,0.0001,21.3,17.8,29.3,OS 从疾病进展(jnzhn)开始观察,中位随访:24.1 月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后继续停用曲妥珠单抗,第二十五页，共六十二页。,GBG-26：联合曲妥珠单抗方案无进展生存时间(shjin)更具优势,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,TTP概率(gil),24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(shjin)(周),a中位随访时间:11.8 月,1.00.80.60.40.2 0,第二十六页，共六十二页。,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善(gishn)总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,