1、儿童获得性凝血障碍(zhng i)的诊治,山东大学(shn dn d xu).齐鲁医院鞠秀丽,第一页，共四十页。,一、概 述,获得性凝血障碍在儿科急性疾病中相对少见，但是常常发生(fshng)在危急状态，且与原发病的病理状态有关，可由多种疾病引起，感染、失血、各种创伤、及肝功能衰竭是最常见的原因。,第二页，共四十页。,内源性凝血系统(xtng),外源性凝血系统(xtng),第三页，共四十页。,抗凝系统(xtng),完整的血管壁、正常的血流速度纤维蛋白形成保持在较低活性单核巨噬细胞（肝脏、脾脏）对血液循环中活化的凝血因子的灭活血液中的抗凝因素(yn s)：TFPI、AT-III、Haparin、
2、蛋白C,第四页，共四十页。,抗凝机制(jzh),第五页，共四十页。,凝血与抗凝血系统保持相对(xingdu)平衡,血 液,不凝,凝固(nngg)（血栓性疾病）,不凝（血友病）,循环(xnhun),血管内,血管外,止血,（正常）,（异常）,多发性微血栓DIC,出 血,消耗性凝血障碍,凝固,第六页，共四十页。,二、获得性凝血障碍(zhng i)的病因,感染创伤和大量输液VitK缺乏(quf)肝病噬血细胞综合征肿瘤性疾病,获得性的血小板疾病血管(xugun)壁异常获得性抑制物体外循环医源性因素,第七页，共四十页。,感 染,感染是儿科(r k)疾病导致凝血障碍的重要原因。,感染(gnrn),血管(xu
3、gun)内皮损伤,组织因子、ET-1释放入血,凝血,内毒素,第八页，共四十页。,维生素K缺乏(quf),正常儿童并不多见，慢性营养不良，特别是口服广谱抗生素的儿童仍可能发生VitK缺乏；也见于(jiny)胆汁淤积性肝病、胰腺异常、吸收障碍综合征、恶性疾病和长期应用抗生素者。,主要表现是出血，婴儿期常伴颅内出血，甚至(shnzh)以颅内出血为首发表现。早期PT延长，随后APTT也延长。,Van Winckel M,et al.Eur J Pediatr,2009.Alperin JB.JAMA,1987.,第九页，共四十页。,肝 病,肝脏是合成凝血因子的主要部位，肝脏疾病可导致多种凝血因子(、及
4、纤维蛋白原)合成障碍(zhng i)及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。肝功能衰竭导致的凝血异常应进行凝血因子的替代治疗，同时常规给予VitK的治疗。肝脏疾病还可能影响活化凝血因子的清除会进一步导致凝血障碍。,第十页，共四十页。,噬血细胞综合征,噬血细胞综合征是由多种病因(bngyn)引起的一种过度炎症反应综合征。该病病情进展迅速，病死率高。其中凝血功能障碍与该病的高病死率密切相关。,噬血细胞综合征,血小板减少(jinsho),凝血功能障碍出血(ch xi)倾向,肝功能异常,合成凝血因子能力下降,清除能力下降,低凝或高凝状态,第十一页，共四十页。,获得性的血小板疾病(jbng),抗血小板
5、药物：如阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷以及GPIIb/IIIa抑制剂等；尿毒症引起的血小板功能缺陷(quxin)：透析或去氨加压素可改善；体外循环：可导致血小板减少、血小板破裂、血小板功能异常；骨髓增殖性疾病：常导致血小板功能异常。,Thachil J,et al.Blood Rev,2009.Linden MD.J Thromb Thrombolysis,2003.,第十二页，共四十页。,获得性抑制(yzh)物,凝血因子抑制物常发生在血友病，或其他接受了凝血因子治疗的患儿。一些自身免疫性疾病和肿瘤患儿也可存在(cnzi)获得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗体、SLE病人中的前凝
6、血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。感染后、体外循环或外科大手术后均可出现凝血因子抑制物。若病人出现不能解释的出血，而又排除DIC或其他可以明确的病因，要考虑到该病。,第十三页，共四十页。,医源性因素(yn s),药物：多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、糖皮质激素和少数抗生素等。大型手术、体外循环及其他医疗操作（PICC、介入治疗等）肿瘤治疗：肿瘤的溶解和破坏；骨髓抑制；继发感染；长期卧床。医疗过程中的意外，如：溶血性输血反应；革兰阴性菌等污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重(ynzhng)溶血反应等。,第十四页，共四十页。,以DIC为例，根据6组
7、报道平均发生率(Williams Hematology-6th Edition，Table 126-2)1.出血表现：77.3%2.肾损害：46.4%3.呼吸道表现：42.2%4.肝损害：39.5%5.休克(xik)：34.5%6.CNS表现：22.8%7.血栓栓塞：22.2%8.肢端苍白：6.8%9.其它,三、凝血障碍(zhng i)的临床表现,第十五页，共四十页。,四、凝血障碍(zhng i)的实验室检查,血小板计数凝血因子相关的检查(jinch)纤溶指标自然抗凝物质凝血分子标志物血栓弹力图,第十六页，共四十页。,血小板计数(j sh),血小板计数：血小板计数的减少或进行性下降是DIC的敏
8、感指标，但是缺乏特异性。约98%的DIC患者存在血小板减少，需动态(dngti)观察是否进行性下降。,第十七页，共四十页。,凝血因子消耗(xioho)的检查,凝血时间（CT）：DIC早期5min，晚期多延长凝血酶原时间（PT）：延长3秒以上(yshng)。凝血酶时间（TT）：延长3秒以上。活化部分凝血酶时间（APTT）：延长10秒以上。PT和APTT正常不能排除凝血系统活化，需反复检测。纤维蛋白原(Fg)：含量减低1.5g/L，高凝期可增高，4.0g/L。,第十八页，共四十页。,纤溶指标(zhbio),血FDP测定：FDP含量升高3P试验(血浆鱼精蛋白副凝试验)：反映FDP，尤其是碎片X存在，
9、阳性率较高，操作简单。阳性见于DIC早、中期。阴性见于正常人，DIC晚期及原发性纤溶。血D-D二聚体：为交联纤维蛋白(xin wi dn bi)特异性降解产物分子标志之一，DIC时阳性率93%，原发性纤溶阴性。纤溶酶原（PLG）：含量及活性减低。,第十九页，共四十页。,自然(zrn)抗凝物质,40%-60%的危重患者和90%的DIC患者中可检测出抗凝血酶和蛋白酶C下降。抗凝血酶是主要的凝血酶抑制剂，并且在持续的凝血酶产生过程中不断消耗(xioho)，其水平可以作为判断脓毒血症和DIC患者预后的有力依据。蛋白C同样能反映DIC的预后。,第二十页，共四十页。,辅助(fzh)检查-其它分子标志物,反
10、映血管内皮细胞损伤的标志物：ET-1：内皮素-1，为最强的缩血管物质，也是重要的促凝，抗纤溶因子。凝血酶调节蛋白（TM）：为血管内皮细胞表面的一种凝血酶受体，与凝血酶结合，促使PC激活而调控血液(xuy)凝固，内皮细胞受损后TM释放入血，为内皮细胞受损的特异性分子标记物。,第二十一页，共四十页。,辅助检查-其它(qt)分子标志物,反映血小板激活(j hu)的标志物：血小板活化是DIC重要的始动机制，血小板被激活后可释放多种代谢产物，主要包括B-TG，PF-4，GMP-140，TXB2物质的升高。血栓球蛋白（-TG）：增高对DIC具有诊断价值 颗粒膜糖蛋白（GMP-140）：血浆GMP-140增
11、多可特异和敏感地反映血小板激活或破坏程度。,第二十二页，共四十页。,辅助检查(jinch)-其它分子标志物,反映凝血因子激活的标志物：组织因子（TF），为外源性凝血途 径的启动因子 凝血酶原片段1+2（F1+2）纤维蛋白(xin wi dn bi)肽A（FPA）纤维蛋白单体（FM）可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）,第二十三页，共四十页。,血栓(xushun)弹力图,血栓弹力图（TEG）是一种动态描记凝血形成和纤维蛋白(xin wi dn bi)溶解全过程的曲线图。,TEG相对于传统检测手段的优越性在于可在短时间内提供凝血、纤维蛋白溶解和血小板功能(gngnng)等多方面的信息。,第二十四页
12、，共四十页。,凝血异常常用(chn yn)的筛查试验,第二十五页，共四十页。,四、凝血障碍(zhng i)的治疗,凝血酶原复合物（PCC）重组(zhn z)因子VitK血管加压素抗纤溶药物,肝素(n s)重组活化蛋白C（aPC）抑肽酶（Aprotinin）新鲜冰冻血浆（FFP）冷沉淀纤维蛋白原（Fg）,第二十六页，共四十页。,低分子(fnz)肝素,普通肝素治疗DIC的效果目前尚不确定，仅低分子质量肝素治疗DIC的疗效确切。低分子质量肝素是由普通肝素裂解或分离出的低分子碎片，其抗因子Xa与抗凝血酶活性之比为4:1，从而发挥很强的抗血栓形成作用且出血病发症少。较少引起血小板减少及功能障碍，其对AT
13、-的依靠性较低，且不诱发(yuf)AT-下降，与内皮细胞的亲和力较弱，引起肝素诱导性血小板减少及血栓形成者较普通肝素少。,Sakuragawa N,et al.Thromb Res,1993.,第二十七页，共四十页。,重组活化(huhu)蛋白C（aPC）,aPC为肝内生成的、维生素K依赖性生理性凝血抑制因子，属丝氨酸蛋白酶。aPC除抗凝作用外，另外还有抗感染和抗细胞凋亡的作用。小剂量aPC（24-30ug/kgh），持续(chx)静脉滴注可明显降低脓毒症DIC患者的病死率。,Bernard GR,et al.N Engl J Med,2001.Abraham E,et al.N Engl J
14、Med,2005.Barton P,et al.Pediatrics,2004.,第二十八页，共四十页。,抑肽酶（Aprotinin）,是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，可同时抑制纤溶酶和激肽释放酶的活性，可减少XIIa的生成(shn chn)，进一步抑制内源性凝血途径和纤溶。,Robert H et al.Anaesthesia&Intensive Care Medicine,2013,第二十九页，共四十页。,新鲜(xn xin)冰冻血浆（FFP）,FFP含有全部的凝血因子及血浆蛋白，可用于：1.多种获得性凝血因子缺乏。2.血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征。3.先天性凝血因子缺乏症。FFP的输
15、注剂量(jling)为10-20ml/kg时，多数凝血因子水平将上升25%-50%。通常FFP的首次剂量为10-15ml/kg，维持剂量为5-10ml/kg。,第三十页，共四十页。,冷沉淀(chndin),冷沉淀(chndin)是通过冰冻血浆的融解得到的高分子血浆蛋白，主要含有5种成分：因子、纤维蛋白原、vWF、纤维结合蛋白和X因子。常用于治疗血友病A、vWD、纤维蛋白原缺乏、X因子缺乏及补充纤维结合蛋白。在儿童，推荐的最初剂量为5ml/kg，随后的处理依据临床表现和实验室检查而调整。,Gibson BE,et al.Br J Haematol,2004.,第三十一页，共四十页。,纤维蛋白(x
16、in wi dn bi)原（Fg）,严重的Fg缺乏可用FFP或冷沉淀作替代治疗，也可使用Fg浓缩物，适用于急性DIC有明显低Fg血症或出血极为严重者。半衰期为100小时，在Fg血浆浓度恢复(huf)到1g/L以上或无明显纤溶亢进时，24小时后不再使用。,第三十二页，共四十页。,凝血酶原复合物（PCC）,含有因子、，活动性出血的DIC患儿，因体液过量不能输注FFP时，可考虑使用PCC，该浓缩物仅含部分(b fen)凝血因子，并不能纠正全方位的凝血因子缺陷。剂量为20-40U/Kg，每次以5%葡萄糖液50ml稀释，要求在30min内静滴完毕，每天1-2次。,第三十三页，共四十页。,重组(zhn z)因子,重组因子最初仅用于治疗产生因子或IX因子抑制物的血友病人，也有报道重组因子可以作为难治性的威胁生命的出血的抢救性治疗，如弥漫性腹腔内出血、颅内出血，或血制品不能及时供应的快速止血血栓栓塞的危险与因子增加(zngji)明显相关。成人的指南推荐：当出血大于300ml/h（大约相当于儿童4-5ml/kg/h）时，而又对适当的凝血因子及血小板的替代治疗反应不佳、外科性止血无效的情况下可以使用。,S