1、抗凝药物(yow)的发展进程,第一页，共五十七页。,a a a a Ca2+a Ca2+a(凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白(xin wi dn bi)原 纤维蛋白(xin wi dn bi),内在(nizi)凝血途径,外在凝血途径(tjng),凝血途径,第二页，共五十七页。,抗凝药物(yow)的发展简史,有效(yuxio)、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用(zuyng)靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单
2、个靶点，口服,现在,第三页，共五十七页。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通(ptng)肝素(凝血酶间接抑制剂),1930s,ATIII+Xa,静脉(jngmi)间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服(kuf)直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,30年代普通肝素进入临床应用,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,第四页，共五十七页。,普通(ptng)肝素抗凝机制,外源性凝血途径(tjng),XIa,IXa,Xa
3、,IIa,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,大学生McLean J发现的普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系，1937年由加拿大Best C H 与Murray G首次应用于临床。,第五页，共五十七页。,6,普通肝素并非临床(ln chun)的最佳选择,第六页，共五十七页。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通(ptng)肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉(jngmi)间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服(kuf)直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(X
4、a IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,第七页，共五十七页。,华法林,1、华法林为维生素拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基(su j)化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基(su j)化，从而发挥抗凝作用。3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢
5、产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出。4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。,第八页，共五十七页。,凝血因子、,吸收(xshu)完全，起效、作用时间可预测,用药4-5天达最大疗效(lioxio)，停药5-7天作用消失,华法林（维生素K拮抗剂）,适应症,房颤心瓣膜(bnm)置换术后心肌梗死合并巨大室壁瘤静脉血栓栓塞症,适应症,第九页，共五十七页。,INR目标值下限，增加(zngji)1/4片，3d内复查,该日停药次日复查(fch)若仍3.0继续停药,无出血(ch xi)停药，口服维生素K 3-5mg次
6、日复查,停药，口服维生素K 1-2.5mg，次日复查,停药，静推维生素K5mg和/或静滴新鲜冰冻血浆，次日复查,华法林剂量调整,INR值,初始剂量1.5-3mg,第十页，共五十七页。,治疗(zhlio)剂量范围窄,起效/停药可逆性慢,需要(xyo)监测,高出血(ch xi)率,药物和食物相互反应,主要副作用是出血泌尿道、胃肠道、脑出血 轻则停药自行恢复 重则应注入维生素K1 必要时输新鲜血浆,华法林应用率低的原因,出血,血栓,第十一页，共五十七页。,草药(coyo),西药(xyo),影响华法林作用(zuyng)的因素（药物）,广谱抗生素阿司匹林对乙酰氨基酚地尔硫卓胺碘酮他汀类,利福平巴比妥类消
7、胆胺利巴韦林卡马西平螺内酯维生素k,当归银杏丹参,人参连翘,第十二页，共五十七页。,疾病(jbng),饮食(ynsh),影响(yngxing)华法林的作用因素(非药物),粘液水肿,腹泻呕吐心衰甲减,菠菜白菜韭菜青椒西兰花甘蓝绿茶猪肝,第十三页，共五十七页。,注意事项,慎用,禁用(jn yn),妊娠(rnshn),严重的肝肾功能(gngnng)损害,出血倾向,华法林使用注意事项,围手术期 或 外伤,活动性消化性溃疡,中重度高血压（血压大160/100mmHg）,第十四页，共五十七页。,华法林并非临床(ln chun)的最佳选择,第十五页，共五十七页。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio
8、),普通(ptng)肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉(jngmi)间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服(kuf)直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,第十六页，共五十七页。,低分子肝素(n s)抗凝机制,外源性凝血途径(tjng),XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,LMWH,组织因子,抗凝血
9、酶III,内源性凝血途径,第十七页，共五十七页。,低分子质量(zhling)肝素,1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同(b tn)。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不
10、需要实验室监测凝血指标。4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。,第十八页，共五十七页。,分子量5400以上(yshng)才具有抗IIa活性,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥(fhu)抗IIa作用,为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素(n s)分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,第十九页，共五十七页。,普通肝素(n s)平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子(fnz)肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),低分子肝素(n s)抗凝机
11、制,第二十页，共五十七页。,21,低分子肝素(n s)并非临床的最佳选择,第二十一页，共五十七页。,小结(xioji)一,1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。2、低分子(fnz)质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。,临床急需新型(xnxng)、口服抗凝药物,第二十二页，共五十七页。,小结(xioji)二,1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因
12、子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点。2、全球较大规模公司(n s)19792010年以a、a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、赛诺菲安万特、拜尔公司(n s)、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司(n s)的a因子抑制剂专利分别达 110、90个。,第二十三页，共五十七页。,理想抗凝药物(yow)的特点,口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量(jling)无需监测与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统(chuntng)抗凝药物的诸多不足,第二十四页，共五十七页。,新型抗凝药物(yow)的研发,外源性凝血
13、途径(tjng),XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,组织因子,内源性凝血途径,第二十五页，共五十七页。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通(ptng)肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉(jngmi)间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服(kuf)直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,90年代水蛭素进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s
14、,第二十六页，共五十七页。,水蛭(shuzh)素类,1、包括水蛭素、重组水蛭素及其改构重组体。2、在消化道不吸收，可通过静脉(jngmi)或皮下给药，与凝血酶不可逆地紧密结合。3、目前被批准应用于血小板减少症的预防和治疗动静脉血栓、替代心肺旁路手术患者所应用的肝素，也可用于急性冠状动脉综合征和关节置换术后有高度血栓危险者。4、经肾脏排泄，肾功能低下者要慎用。,第二十七页，共五十七页。,比伐卢定,1、由Medicines公司研发，2000年12月15日FDA 批准在美国上市，用于经皮冠状动脉成形术患者。2、比伐卢定为注射剂，抗凝成分(chng fn)是水蛭素衍生物，相对分子质量2180。比伐卢定
15、与凝血酶的结合是可逆的，静脉用药 1520 min后出现浓度高峰，半衰期为25min。可被内生肽与肝脏降解，故肝功能低下者应用较安全。,第二十八页，共五十七页。,水蛭(shuzh)素改构重组体,又称水蛭素融合蛋白，为小分子蛋白，在体内代谢快，半衰期短。对水蛭素的改构重组主要侧重3个方面：1)延长半衰期。2)具有(jyu)抗凝、溶栓双功能。3)增加血栓靶向性，抗凝活性可仅局限于血栓局部。可发挥更高溶栓效率和降低出血不良反应。,第二十九页，共五十七页。,阿加曲班（Argatroban）,1、一种水蛭素融合蛋白，是可逆的凝血酶直接抑制剂2、可以同时抑制游离的以及与凝血块结合的凝血酶，还可以抑制凝血酶
16、诱导的血小板凝聚反应。3、通过静脉注射，血浆半衰期为 3045 min，需根据凝血酶原时间测定值（维持在正常值的 1.52.5倍）进行(jnxng)用药剂量调整。4、阿加曲班通过肝脏清除，严重肝功能受损患者禁用此药。阿加曲班适用于严重肾功能不全和出现肝素诱导的血小板减少症患者。,第三十页，共五十七页。,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通(ptng)肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉(jngmi)间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服(kuf)直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,第三十一页，共五十七页。,磺达肝癸钠抗凝机制(jzh),外源性凝血途径(tjng),XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白(xin wi dn bi)原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,组织因子,内源性凝血途径,磺达肝癸钠,抗凝