1、第二节 抗癫痫药,第一页，共六十一页。,癫痫病,癫痫病是由于大脑局部神经元过度兴奋而产生的以反复发生的神经元异常高频放电引起的短暂功能异常的大脑功能失调综合症,第二页，共六十一页。,癫痫病分类(fn li),大发作:全身(qun shn)强直阵挛性发作,小发作(fzu):全身非惊厥性发作(fzu),失神性,局限性发作:部分性发作,精神运动性发作:复杂部分性发作,癫痫持续状态,第三页，共六十一页。,局限性发作:卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥小发作:乙琥胺、丙戊酸钠肌阵挛性发作：丙戊酸钠、氯硝西泮大发作:苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥癫痫持续(chx)状态:地西泮静脉注射、苯妥英钠,癫痫病用药(yn
2、yo)选择,第四页，共六十一页。,命名(mng mng)：5,5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,苯妥英钠,第五页，共六十一页。,苯巴比妥与苯妥英钠,结构(jigu)相同点：内酰胺环与酰尿结构(jigu),结构(jigu)不同点：5为取代基不同，多一个酰基,第六页，共六十一页。,苯妥英钠理化(lhu)性质,吸湿性和酸性(sun xn),水解(shuji)性,鉴别反应,第七页，共六十一页。,理化性质(xngzh)吸湿性与酸性,钠盐具有吸湿性 空气(kngq)中易吸收CO2，析出苯妥英,水溶液呈碱性(jin xn)苯妥英的pKa 8.3（H2CO3pKa 3.9),第八页，共六十一页。,理化性质(
3、xngzh)水解性,水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生(chnshng)二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。,第九页，共六十一页。,理化(lhu)性质鉴别反应,1、加硝酸银试液，产生白色(bis)银盐沉淀,不溶于氨溶液中,2、与二氯化汞生成白色(bis)汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水。,3、本品与吡啶-硫酸铜试剂作用后，生成蓝色配合物,第十页，共六十一页。,主要在肝脏内代谢，主要被肝微粒体酶代谢，故具有饱和代谢动力学的特点，如果用量过大或短时间内反复用药，可使代谢缓慢，并易产生毒性(d xn)反应。主要代谢产物为5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲,代谢(dixi),肝酶诱导剂,第
4、十一页，共六十一页。,用途(yngt),第十二页，共六十一页。,苯妥英钠的配伍(piw)禁忌,苯妥英钠是肝药酶诱导剂，可以导致许多药物代谢加速。如VitD代谢过快、造成(zo chn)性激素紊乱。同时饮酒，会加速苯妥英的代谢。服用该药时注射哌替啶，代谢物的浓度增加，应增加剂量。苯妥英钠的病人服用西咪替丁时慎用。,第十三页，共六十一页。,Solution,Question,在抗癫痫的治疗中，为了提高疗效(lioxio)，将苯巴比妥和苯妥英钠何用，问是否合理？,不合理,Why:,苯巴比妥是较强的酶诱导剂，可使苯妥英钠的血药浓度下降，在治疗(zhlio)癫痫症状的控制难以实现。,第十四页，共六十一页
5、。,1969年发生(fshng)澳大利亚的苯妥英钠中毒事件。,4.了解配位化合物顺反异构和旋光异构概念，初步学会上述(shngsh)两种异构体的判断；,历史事件(shjin)回放,第十五页，共六十一页。,卡马西平,化学名：5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺，又名酰胺咪嗪,第十六页，共六十一页。,卡马西平理化(lhu)性质,第十七页，共六十一页。,卡马西平理化(lhu)性质,在干燥状态及室温下较稳定(wndng)片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,避光保存-长时间光照，固体表面(biomin)由白变橙黄色-聚合反应,第十八页，共
6、六十一页。,卡马西平理化(lhu)性质,硝酸处理加热数分钟后，产生橙色(chn s)的颜色反应.,第十九页，共六十一页。,作用(zuyng),从胃肠道吸收(xshu)由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和局限性发作,第二十页，共六十一页。,其它(qt)抗癫痫药,乙琥胺：对癫痫小发作用(zuyng)效果较好，副作用(zuyng)小。小发作首选药。,丙戊酸钠：适用(shyng)于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。,第二十一页，共六十一页。,普罗(p lu)加比,第二十二页，共六十一页。,载体(zit)连接型前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去 的载体部
7、分联结的前药 通常(tngchng)在体内经酶水解释放出原药,环磷酰胺,第二十三页，共六十一页。,第二十四页，共六十一页。,第三节 抗精神病药,第二十五页，共六十一页。,精神失常表现为精神分裂症、狂躁症和焦虑症、抑郁四类。抗精神病药能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想和激活精神，改善退缩、淡漠等症状。,抗精神病药,第二十六页，共六十一页。,第二十七页，共六十一页。,第二十八页，共六十一页。,作用(zuyng)机制,目前(mqin)认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质(pzh)通路的DA受体，减低DA功能。,第二十九页，共六十一页。
8、,化学(huxu)结构分类,4,吩噻嗪类,1,2,3,噻吨类（硫杂蒽类）,丁酰苯类,二苯氮卓类,第三十页，共六十一页。,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,盐酸(yn sun)氯丙嗪,吩噻嗪类,1,1,5,10,第三十一页，共六十一页。,结构特征,1.母环为吩噻嗪的基本(jbn)结构,-为两个苯环(bn hun)，连接一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,2.不在同一个平面(pngmin),第三十二页，共六十一页。,理化(lhu)性质,强酸(qin sun)弱碱,还原性,鉴别(jinbi)反应,顺反异构,第三十三页，共六十一页。,水溶液显弱酸性，5%的水溶液pH为45。
9、,本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。忌与碱性(jin xn)药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。,强酸(qin sun)弱碱盐,第三十四页，共六十一页。,吩噻嗪母环易被空气氧化，在空气或日光照射(zhosh)下渐变为红色。,还原性,第三十五页，共六十一页。,还原性,注射液中加入抗氧剂阻止(zzh)变色-对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。,在紫外线照射(zhosh)下，还可以发生光化毒反应，形成过敏物质。,第三十六页，共六十一页。,1、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色(bins)加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别(jinbi)反应,第三十七页，共六十一页。,2、与三氯化铁试剂作
10、用后显稳定(wndng)的红色。3、与苦味酸形成结晶盐（mp。175179）,鉴别(jinbi)反应,第三十八页，共六十一页。,顺式比反式作用强。顺式更能与多巴胺受体结合，为优势(yush)构象。顺式的抗精神病作用比反式强 7 倍。,顺反异构,第三十九页，共六十一页。,第四十页，共六十一页。,体内(t ni)代谢,在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化在体内代谢及其复杂-在尿中存在(cnzi)20种代谢物-可检测的代谢物有100多种,第四十一页，共六十一页。,1、5位S氧化(ynghu)与再氧2、10位N脱侧链3、3位氧化 4、侧链N脱甲基5、侧链脱N氧化成酸,吩噻嗪类代谢(dixi),第四十二页，共六
11、十一页。,治疗精神分裂症和躁狂症-镇吐、强化(qinghu)麻醉及人工冬眠,麻醉、镇静催眠、镇痛(zhn tn)作用。,临床(ln chun)应用,不良反应：锥体外系反应,第四十三页，共六十一页。,2位的氯原子(yunz)的作用,引起(ynq)分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用,第四十四页，共六十一页。,侧链上的氮也可以哌啶基或哌嗪环取代，再引入羟乙基保证合适(hsh)的油水分配系数。如奋乃静和氟奋乃静,再把羟基酯化,可以延长作用时间。,吩噻嗪类构效关系(gun x),第四十五页，共六十一页。,吩噻嗪类构效关系(gun x),第四十
12、六页，共六十一页。,奋乃静,1、作用(zuyng)相似,2、作用(zuyng)强610倍,第四十七页，共六十一页。,第四十八页，共六十一页。,氯普噻吨,化学名：(Z)-N，N-二甲基-3-(2-氯-9H-亚噻吨基)-1-丙胺。,结构特点(tdin)：有双键-存在顺式和反式-抗精神病作用顺式比反式强7倍,2,噻吨类（硫杂蒽类）,第四十九页，共六十一页。,作用(zuyng),主要(zhyo)不良反应：与氯丙嗪相似，也可引起体位性低血压，但锥体外系反应较少见。大剂量时可引起癫痫大发作。,适用(shyng)于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症等,第五十页，共六十一页。,氟哌啶醇,药理作用类似于吩噻嗪类药物，
13、能阻断DA受体,有很强抗精神病作用(约为CPZ的50倍)。临床用于精神分裂症和躁狂症。抗精神病和止吐作用均较强且较持久。锥外系副反应。本品溶液中加入咖啡时产生(chnshng)沉淀。服用时饮茶与咖啡均影响其吸收，降低疗效。,3,丁酰苯类,第五十一页，共六十一页。,氯氮平,广谱抗精神病药物。锥外系反应及迟发性运动障碍等不良反应较轻。可用于治疗多种类型的精神分裂症和狂躁(kun zo)忧郁症等。缺点可引起粒细胞减少，应定期检查血象。,第五十二页，共六十一页。,选择题,下列叙述中哪条是不正确(zhngqu)的（）。A.脂溶性越大的药物，生物活性越大B.完全离子化的化合物在胃肠道难以吸收C.羟基与受体
14、以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低D.化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象E.旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别,A,第五十三页，共六十一页。,选择题,下列哪个说法不正确（）。A.基本结构相同的药物，其药理作用不一定相同B.合适的脂水分配系数(xsh)会使药物具有最佳的活性C.增加药物的解离度会使药物的活性下降D.药物的脂水分配系数是影响其作用时间长短的因素之一E.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性,C,第五十四页，共六十一页。,选择题,可使药物的亲水性增加的基团(j tun)是（）。A.硫原子B.羟基C.酯基D.脂环E.卤素,B,第五十五页，共六十一页。,选择题,从药物
15、的解离度和解离常数判断下列哪个(n ge)药物显效最快（）。A.戊巴比妥pka8.0（未解离率80%）B.苯巴比妥酸pka3.75（未解离率0.022%）C.海索比妥pka8.4（未解离率90%）D.苯巴比妥pka7.4（未解离率50%）E.异戊巴比妥pka7.9（未解离率75%）,C,第五十六页，共六十一页。,选择题,药物的亲脂性与生物活性的关系（）。A.增强亲脂性，有利吸收，活性增强B.降低亲脂性，不利(bl)吸收，活性下降C.适度的亲脂性才有最佳的活性D.增强亲脂性，使作用时间缩短E.降低亲脂性，使作用的时间延长,C,第五十七页，共六十一页。,选择题,关于药物亲脂性和药效的关系的下列叙述
16、中有哪些是正确的（）。A.亲脂性越强，药效越强B.亲脂性越小，药效越强C.亲脂性过高或过低都对药效产生不利的影响D.作用(zuyng)于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性E.吸入全麻药的活性主要与药物的亲脂性有关,CDE,第五十八页，共六十一页。,选择题,可以与受体形成(xngchng)氢键结合的基团是（）。A.氨基B.卤素C.酯基D.酰胺E.烷基,AD,第五十九页，共六十一页。,选择题,可以与受体形成氢键(qn jin)结合的基团是（）。A.氨基B.卤素C.酯基D.酰胺E.烷基,AD,第六十页，共六十一页。,内容(nirng)总结,第二节 抗癫痫药。结构相同点：内酰胺环与酰尿结构。2、与二氯化汞生成白色汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水(n shu)。化学名：5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺，。丙戊酸钠：适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。水溶液显弱酸性，5%的水溶液pH为45。大剂量时可引起癫痫大发作。AD,第六十一页，共六十一页。,