1、,大肠癌NCCN指南(zhnn)解读,复旦大学肿瘤医院肿瘤(zhngli)内科 李 进,第一页，共六十二页。,2011年我们关注(gunzh)什么？,辅助治疗有没有新方案如何(rh)制定个体化的化疗方案如何提高患者生存质量如何延长复发患者生存,第二页，共六十二页。,辅助治疗(zhlio)的进展,无淋巴结转移的患者(hunzh)需要辅助化疗吗？,第三页，共六十二页。,QUASAR:总生存(shngcn)(II期),死亡(swng)化疗 224不化疗 262,Gray et al.Proc ASCO 2004;22(14S):3501,p=0.04,生存率,年,0,10,20,30,40,50,6
2、0,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,死亡(swng)减少14.5%,第四页，共六十二页。,第五页，共六十二页。,错配修复基因(jyn)缺失（Defective mismatch repair）,MMR缺失(qu sh)的概念：MSI高表达和MLH1,MSH2,MSH6 或 PMS2 的缺失(qu sh)大约15%散发性大肠癌属于MMR缺失常表现在早期肠癌，预后较好,MLH1+,MSH2+,MLH1-,MSH2-,第六页，共六十二页。,综合(zngh)数据(N=1027),第七页，共六十二页。,dMMR 患者(hunzh)无疾病生存,HR:2.80(0.9
3、8-8.97)p=0.05,HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86,II 期(N=102),III 期(N=63),无治疗(zhlio)87%化疗 72%,无治疗(zhlio)62%化疗 67%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,%无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,%无疾病率,第八页，共六十二页。,pMMR 患者(hunzh)的无疾病生存,HR:0.84(0.57-1.24)p=0.38,HR:0.64(0.48-0.84)
4、p=0.001,II期(N=428),III 期(N=434),无治疗(zhlio)72%化疗 77%,无治疗(zhlio)41%化疗 58%,5 年 DFS,5 年 DFS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,%无疾病率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,年,%无疾病率,第九页，共六十二页。,非高危的 II 期患者如果(rgu)使用氟尿嘧啶类的药物应该检测MMR状态，如果属于缺失患者，不建议使用任何辅助化疗。,第十页，共六十二页。,93,85,72,83,64,44,8,Perc
5、entage of Patients(%),p.001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Stage I,Stage,IIA,Stage,IIB,Stage,IIIA,Stage,IIIB,Stage,IIIC,Stage IV,OConnell et al.,2004.,5-年相关(xinggun)生存AJCC 6th Edition Stage,第十一页，共六十二页。,高危(o wi)的II期病人指至少含以下一项,T4肠梗阻肿瘤穿孔低分化肿瘤脉管(mi un)侵犯送检淋巴结10个,Hickish T et al.ESMO 2004;Abstract 284
6、P,遗憾的是我们到现在(xinzi)尚未找到直接的与预后有关的生物标记物。,第十二页，共六十二页。,MOSAIC：无疾病生存(高危(o wi)II期患者),无疾病(jbng)生存(月),FOLFOX4 n=286LV5FU2 n=290,生存率可能性,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0,6,12,18,24,60,30,36,42,48,54,66,72,3-年 5-年FOLFOX4 85.4%82.1%LV5FU2 80.4%74.9%HR 95%CI:0.74 0.521.06,7.2%,Exploratory analysis,第十三页
7、，共六十二页。,第十四页，共六十二页。,III期大肠癌患者(hunzh)5-Fu联合奥沙利铂效果是否更好？,第十五页，共六十二页。,OXA,MOSAIC:辅助治疗(zhlio)方案,*Baxter LV5 infusors,LV5FU2,FOLFOX4,每 2 周一次,治疗(zhlio)6 个月(12 周期),2246例,第十六页，共六十二页。,4年无疾病生存(shngcn)II 期与III 期病人,de Gramont et al.ASCO 2005;Abstract 3501,月,II 期,第十七页，共六十二页。,如何克服(kf)5-Fu的骨髓毒性？,第十八页，共六十二页。,III期结肠癌
8、术后8 周 N=1886,n=944,n=942,随 机 化,NO16968:试验(shyn)设计,主要终点(zhngdin):DFS次要终点:RFS,OS,耐受性,Bolus 5-FU/LV(6 months)Mayo Clinic n=664orRoswell Park n=278,XELOX(6 months)卡培他滨 1000 mg/m2 bid d114 奥沙利铂130 mg/m2 d1 q3w8 个周期(zhuq),第十九页，共六十二页。,NO16968研究达到(d do)主要研究终点：XELOX具有更优的DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,
9、5,6,XELOX(n=944)70.9%68.4%,Absolute difference at 3 years:4.5%p=0.0045,3-yearDFS,ITT population,5-FU/LV(n=942)66.5%62.3%,4-yearDFS,HR=0.80(95%CI:0.690.93),Absolute difference at 4 years:6.1%,Estimated probability,5-yearDFS,59.8%,66.1%,Absolute difference at 5 years:6.3%,Haller etal.ESMO 2009(abstr 5
10、LBA),Years,第二十页，共六十二页。,第二十一页，共六十二页。,分子(fnz)靶向药物在辅助治疗中的地位？,第二十二页，共六十二页。,单抗辅助(fzh)化疗临床试验,III 期大肠癌(N=4,800),mFOLFOX6,mFOLFOX6FOLFIRI,II/III 期大肠癌(N=2,700),mFOLFOX6,mFOLFOX6+贝伐单抗,N0147,NSABP C-08,FOLFIRI,+/-西妥昔单抗,二个试验(shyn)相继失败，目前无任何使用单克隆抗体进行辅助治疗的任何证据。,第二十三页，共六十二页。,结肠癌辅助(fzh)化疗策略,I 期-观察II 期(低危，dMMR)-观察II
11、 期(低危，pMMR)-观察或氟尿嘧啶类II 期(高危)-FOLFOX，XELOXIII期-FOLFOX，XELOX不主张(zhzhng)联合单抗,第二十四页，共六十二页。,MOSAIC研究(ynji)的4年无疾病生存 III 期患者的数据,de Gramont et al.ASCO 2005;Abstract 3501,Data cut-off:16 January 2005,月,第二十五页，共六十二页。,Le Voyer TE et al.J Clin Oncol 2003;21:29122919,术后月,如果 10个送检淋巴结，则诊断效力(xio l)降低,II期病人(bngrn)送检淋
12、巴结数目与生存的关系（I NT-089的再分析）,第二十六页，共六十二页。,第二十七页，共六十二页。,复发转移患者(hunzh)的一线化疗,第二十八页，共六十二页。,CPT-11 180 mg/m2 IV+LV5FU2,FOLFIRI,L-OHP 100 mg/m2 IV+LV5FU2,R,FOLFIRI,PD,PD,PD,A组,B组,PD,Tournigand C,de Gramont,et al.J Clin Oncol.2004,V 308 设计(shj)GERCOR协作组随机对照研究,FOLFOX6,FOLFOX6,第二十九页，共六十二页。,56%,0.99,0.26,4%,15%,F
13、OLFIRI（n=69）,FOLFOX（n=81）,20.6,21.5,一线二线(r xin)治疗的OS（月）,一线(yxin)治疗的PFS（月）,54%,缓解(hun ji)率,FOLFOX（n=111）,FOLFIRI（n=109）,A组,B组,P值,NS,8.5,8.0,0.003,二线治疗的PFS（月）,2.5,4.2,序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期,一线二线治疗的TTP（月）,14.2,11.8,0.64,Tournigand C,de Gramont,et al.J Clin Oncol.2004,第三十页，共六十二页。,选择(xunz)要点,如果患者有慢性腹泻,FOLFO
14、X优先;如果辅助治疗(zhlio)结束后一年内复发,FOLFIRI优先;如果患者既往有肝炎病史,优先FOLFIRI;体质差的患者,优先选择CapOX.,第三十一页，共六十二页。,AVF2107Crystal,Coin临床(ln chun)研究,仅适合(shh)新辅助,第三十二页，共六十二页。,如何为患者创造再次手术(shush)的机会？,第三十三页，共六十二页。,入组病人:晚期(wnq)或复发,R,FOLFIRICPT-11 180 mg/m2 d1LV 100 mg/m2 d1,25-FU 400 mg/m2 静注 d1,25-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRIC
15、PT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al.,ASCO 2007,第三十四页，共六十二页。,结 果,*独立(dl)评价;67%2 线 FOLFOX,Falcone et al.,ASCO 2007,第三十五页，共六十二页。,HORG-FOLFOXIRI 研究(ynji)N=283,NS,Souglakos J et al.Br J Cancer 2006;94:798-805,第三十六页，共六十二页。,三药联合(linh)：FOLFOXIRI方案,1 J Clin Oncol 200
16、2;20:4006-4014 2 Ann Oncol 2004;15:1766-1772 3 Ann Surg Oncol 2006;13:58-65,第三十七页，共六十二页。,手术(shush)化疗 vs 不手术(shush),生存概率,治 疗,手术(shush)切除（n=340）局部化疗（n-123）全身化疗（n=70）无治疗（n=484）,诊断(zhndun)后年数,Stangl R et al.Lancet 1994;343:1405-10,第三十八页，共六十二页。,在没有靶向药物的条件下，三药联合能为患者提供更多的手术机会 三药方案只适用于耐受(nai shu)强力且有可能获得二次转移灶切除的患者 三药方案再联合靶向治疗尚未被广泛接受,三药联合(linh)的策略,第三十九页，共六十二页。,创造条件手术后需要(xyo)化疗吗？,第四十页，共六十二页。,研究(ynji)方案,随机(su j)分组,手术(shush),FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期(3 月),病例数=364 病人,6 周期(3 月),第四十一页，共六十二页。,结 果,第四十二页，共六十二页。,随机(