1、肿瘤患者止吐药物的合理应用,临床(ln chun)药师 杜 娟,第一页，共四十二页。,点击添加(tin ji)文本,点击添加(tin ji)文本,点击添加(tin ji)文本,点击添加文本,目 录,常用止吐药物介绍,化疗所致呕吐的分类,肿瘤患者止吐药物的选择,引发呕吐的机制,第二页，共四十二页。,呕吐(u t)的定义,呕吐是因位于(wiy)延髓背外侧网状体的呕吐中枢受到各种刺激，发出命令使胃幽门收缩，胃底部、贲门及食管扩张产生胃的逆蠕动，同时腹直肌和膈肌的收缩所形成胃内容物的逆流，形成呕吐。,第三页，共四十二页。,化疗导致的恶心(xn)呕吐的病理生理学,中枢机制化疗(hu lio)药物直接刺激
2、化学感受器触发区(CTZ：位于血脑屏障之外)激活的CTZ引发多种神经递质释放，进而刺激呕吐中枢,外周机制化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜导致多种神经递质的释放受体激活后经迷走神经(mzu-shng jng)向呕吐中枢传递信号,第四页，共四十二页。,点击添加(tin ji)文本,点击(din j)添加文本,点击添加(tin ji)文本,点击添加文本,目 录,常用止吐药物介绍,化疗所致呕吐的分类,肿瘤患者止吐药物的选择,引发呕吐的机制,第五页，共四十二页。,预期性呕吐(u t)Anticipatory,急性(jxng)呕吐Acute,延迟(ynch)性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起
3、的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,化疗,24小时,爆发性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐者。多由条件反射引起。年轻人发生率高于老年人主要由精神、心理因素引起。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。发生率1857%,急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰,迟发性呕吐：化疗后24小时以后发生，往往持续24天高峰期大约在4872小时，可能2093%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见
4、到。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。,指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐,指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人,第六页，共四十二页。,点击添加(tin ji)文本,点击(din j)添加文本,点击添加(tin ji)文本,点击添加文本,目 录,常用止吐药物介绍,化疗所致呕吐的分类,肿瘤患者止吐药物的选择,引发呕吐的机制,第七页，共四十二页。,神经递质与受体,呕吐(u t)中枢,第八页，共四十二页。,止吐药根据作用(zuyng)部位的分类,Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.
5、Navari RM.J Support Oncol.2003;1:89-103.,大脑皮质(d no p zh)层：大麻苯二氮类药物,化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂,呕吐中心：抗组胺(z n)类抗胆碱类,内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂,第九页，共四十二页。,常用(chn yn)止吐药物,高治疗(zhlio)指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药,第十页，共四十二页。,高治疗(zhlio)指数止吐药,第十一页，共四十二页。,不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合(jih)，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经
6、传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断想呕吐中枢的传入冲动。对其它5-HT受体无影响，肾上腺素能及组胺受体作用小，对M受体亦无作用，几乎无锥体外系反应。,5-HT3受体拮抗剂（serotonin receptor antagonists）,第十二页，共四十二页。,5-HT3受体拮抗剂上市(shng sh)历史,第十三页，共四十二页。,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常(ychng)不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗
7、癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR:无呕吐(u t)和没有明显的恶心,第十四页，共四十二页。,格拉(l)司琼托烷司琼=昂丹司琼,第十五页，共四十二页。,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点(tdin)（Palonosetron 帕洛诺司琼）,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆(xujing)半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第
8、一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,第十六页，共四十二页。,帕洛诺司琼临床(ln chun)优势汇总,半衰期长达40小时，一次注射有效维持3-5天，是目前唯一的长效止吐药；帕洛诺司琼治疗急性、迟发性CINV效果显著优于其他同类止吐药；帕洛诺司琼是美国FDA批准(p zhn)的第一个也是唯一一个可以预防迟发性CINV的止吐药；帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO等多个国际顶级学术组织列入止吐标准治疗方案；帕洛诺司琼被2009年美国NCCN止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用
9、药。,第十七页，共四十二页。,第十八页，共四十二页。,第十九页，共四十二页。,NK-1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonists）,与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。P物质为位于中枢和外周神经(shnjng)系统神经(shnjng)元中的神经(shnjng)激肽，通过NK-1受体介导发挥作用。,第二十页，共四十二页。,可以通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对 NK-2和 NK-3受体亲和性很低。体内可广泛代谢，主要通过 CPY3A4，少部分通过 CPY1 A2和 CPY2C9进行。主要是通过代谢消除，不通过肾脏排
10、泄，半衰期为 91 3 h。增加了5-HT受体拮抗剂的止吐作用，并且(bngqi)增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。常见不良反应有厌食、虚弱、疲 劳、便 秘、腹泻和恶心呕吐等,阿瑞吡坦（Aprepitant）,多西他赛、紫杉醇、依托(ytu)泊苷、伊立替康、异 环 磷 酰 胺、伊 马替尼、长春瑞宾、长春碱、长春新碱华法林,与 CYP3A4酶底物如地塞米松同时使用时地塞米松剂量(jling)应减半，与静脉注射甲泼尼松龙合用后者剂量(jling)应减少 1/4，而 口服剂量则应减少 1/2,第二十一页，共四十二页。,Rolapitant is not an inhib
11、itor or inducer of CYP3A4.Therefore,no dosage adjustment for dexamethasone(CYP3A4 substrate)is needed when co-administered with VARUBI.Rolapitant is a moderate CYP2D6 inhibitor.the mean terminal half-life(t1/2)of rolapitant ranged from 169 to 183 hours(approximately 7 days).,第二十二页，共四十二页。,皮质(pzh)类固醇激
12、素（corticosteroid）,止吐机制不明。最常用的为地塞米松。在等效剂量时，皮质类固醇激素具有(jyu)相同的疗效和安全性，可互相替代。推荐每天单次给药。阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积)。,第二十三页，共四十二页。,地塞米松(d si m sn),急性呕吐 增加(zngji)5-HT3受体拮抗剂的疗效5-20%推荐用法:化疗前静脉单次 12-20mg 8mg迟发性呕吐:控制率45左右 地塞米松 8mg,po,bid副作用 体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高,第二十四页，共四十二页。,第二十五页，共四十二页。,低治疗(zhlio)指数止吐药,甲氧氯普胺、丁酰苯类、
13、吩噻嗪类和大麻酯 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选(shu xun)药物。作用于多巴胺受体引起锥体外系不良反应,第二十六页，共四十二页。,多巴胺受体阻滞剂,甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制(yzh)延髓催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体二提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT3RA特性。具有拟副交感神经药的活性。,推荐(tujin)：10-40mg，po/iv或必要时每4-6小时1次，3-4d,第二十七页，共四十二页。,锥体外系症状急救处理：1、立即停药；2、急性肌张力(zhngl)障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；3
14、、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。,急性肌张力障碍:儿童(r tng)、青年女性,多48小时内发作 静坐不宁腿综合征：用药后即刻Parkinson综合征：用药数天后出现迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者,锥体(zhu t)外系反应,甲氧氯普胺主要不良反应：,其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见,第二十八页，共四十二页。,精神类药物氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用(zuyng)奥氮平：多受体亲和力：5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受体，肾上腺素 和组胺H1受体。劳拉西泮
15、、阿普唑仑:,第二十九页，共四十二页。,吩噻嗪类氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐(u t)中枢，兼有镇静作用。苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，兼有镇静作用。异丙嗪：抗组胺药，通过抑制延髓的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。,第三十页，共四十二页。,点击添加(tin ji)文本,点击(din j)添加文本,点击添加(tin ji)文本,点击添加文本,目 录,常用止吐药物介绍,化疗所致呕吐的分类,引发呕吐的机制,肿瘤患者止吐药物的选择,第三十一页，共四十二页。,第三十二页，共四十二页。,肿瘤治疗(
16、zhlio)相关呕吐防治指南(2014版),第三十三页，共四十二页。,第三十四页，共四十二页。,肿瘤治疗相关呕吐(u t)防治指南(2014版),第三十五页，共四十二页。,肿瘤治疗相关(xinggun)呕吐防治指南(2014版),第三十六页，共四十二页。,NCCN止吐指南(zhnn)(2016),第三十七页，共四十二页。,NCCN止吐指南(zhnn)(2016),第三十八页，共四十二页。,NCCN止吐指南(zhnn)(2016),第三十九页，共四十二页。,CINV整体(zhngt)防治原则,预防为主：止吐药应在化疗前给予，对中高致吐性化疗药物可持续至治疗后2-3天，这一时期均给予止吐防护；采用最大生物学效应的最小剂量；止吐药的选择：主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险(fngxin)、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。对于多药方案，应基于催吐风险(fngxin)最高的药物来选择止吐药；要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，合并用药如阿片类药物等重视止吐药物的副作用，考虑特殊止吐药物的毒性良好的生活方式也能缓解恶心 呕吐，例如少吃多餐