1、Graves病和肝损害(snhi),肝损害(snhi),第一页，共四十三页。,病例基本(jbn)情况,男性，35岁就诊原因：2011年2月因“发现(fxin)颈部增粗1月，心悸多汗2周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数23次，体重无明显减轻既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史,第二页，共四十三页。,神清，精神可双眼无突出甲状腺III肿大，双侧未闻及血管(xugun)音，质软，未及结节HR 100次/分手震颤（+）,临床(ln chun)体征,第三页，共四十三页。,甲状腺功能(gngnng)FT3 12.64 pmol/L（2.80
2、-7.10）FT4 35.70 pmol/L（11.46-23.17）TSH 0.001 IU/ml（0.35-5.50）TRAb 20.5（1.75U/L）；TPOAb 76 U/L（034 IU/ML）血常规正常,生化(shn hu)检查,第四页，共四十三页。,B超双侧甲状腺弥漫性增大(zn d)，血流丰富。甲状腺上动脉流速：左95cm/s、右82cm/s,影像学检查(jinch),综上所述，患者被诊断为Graves甲亢,第五页，共四十三页。,能立刻开始(kish)用药么？,Q,第六页，共四十三页。,甲亢性肝损害的定义(dngy)及发生机制,Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，
3、引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害发生机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对(xingdu)的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力,1.张晓霞.标记免疫分析(fnx)与临床,2004;11(3):145-1472.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54,第七页，共四十三页。,甲亢性肝损害(snhi)发生率高,1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献(wnxin)报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2,甲亢性肝损害(snhi)的发
4、生率为39.7%,1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-1472.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54,第八页，共四十三页。,甲亢性肝损害患者相关(xinggun)生化学指标均显著升高,张晓霞.标记免疫分析(fnx)与临床,2004;11(3):145-147,N=503,第九页，共四十三页。,肝损害的发生率随甲亢病程(bngchng)的延长而增加,病程6个月的肝损害(snhi)患者占整体肝损害(snhi)的69.0%,69.0%,31.0%,病程(bngchng)6个月,张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,病程6个
5、月,第十页，共四十三页。,甲亢性肝损害(snhi)的发生率随年龄增加而增加,张晓霞.标记(bioj)免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,第十一页，共四十三页。,初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，以指导合理用药,第十二页，共四十三页。,肝功能 ALT 94 IU/L（444）AST 72 IU/L（1042）ALP 160 IU/L（40120）r-GT 76 IU/L（764）总胆红素 23.1mol/L（3.425.1）间接(jin ji)胆红素 19.1mol/L（020）白蛋白39g/L（3255）,患者(hunzh)肝功能检查,此例Graves甲亢患者被诊断为合并肝
6、功能异常,第十三页，共四十三页。,为进一步排除肝脏本身疾病，复查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余阴性；HCV病毒(bngd)指标阴性；抗HEV-IgG阴性；HEV-IgM阴性腹部B超提示轻度脂肪肝,Graves甲亢诊断明确，据上述检查考虑肝功能异常(ychng)可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常(ychng),患者肝脏(gnzng)功能的进一步排查,第十四页，共四十三页。,对Graves甲亢合并肝功能异常(ychng)的患者应如何合理选择甲亢治疗药物？,Q,第十五页，共四十三页。,不同的甲亢治疗药物(yow)诱发不同的肝损害,1.Malozowski S,Chiesa A.
7、J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-31632.Aydemir S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308,第十六页，共四十三页。,PTU肝毒性(d xn)发生率显著高于MMI,Werner MC,et al.The American Journal of the medical sciences,1989;297(4):216-219,第十七页，共四十三页。,MMI诱导(yudo)肝损伤多为轻度，而PTU多为重度,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Met
8、ab,2010;95:3260-3267,第十八页，共四十三页。,PTU是美国第三位导致(dozh)患者肝移植的药物,对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性(jxng)肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析,PTU诱导肝移植占整体(zhngt)药物诱导肝移植的9.5%,Russo Mw,et al.Liver Transplantation,2004;10(8):1018-1023,第十九页，共四十三页。,不同年龄段，PTU诱发(yuf)的重度肝损害发生率,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,201
9、0;95:3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎(n yn)、肝功能衰竭、急性肝炎(n yn)、爆发性肝炎(n yn)、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,第二十页，共四十三页。,使用(shyng)PTU后接受肝移植的患者中儿童占30%,Rivkees SA,Mattison DR.Int J Pediatr Endocrinol.2009;2009:132041,根据OPTN和UNOS数据库对1990-2007年中23例PTU相关肝移植受者进行分析，其中(qzhng)儿童占30%,没有MMI相
10、关(xinggun)的肝移植事件发生，无论儿童或是成人,PTU相关肝移植患者中儿童占30%,第二十一页，共四十三页。,不同(b tn)年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTU,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死(hui s)、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,第二十二页，共四十三页。,FDA对PTU的安全性提出(t ch)黑框警告！,如甲巯咪唑、
11、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因已观察到在妊娠(rnshn)早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠(rnshn)早期3个月或仅仅在妊娠前使用。,FDA药物(yow)不良事件报告系统,1969-2009年间报告的重度肝损害病例数,建议,第二十三页，共四十三页。,予以忌碘饮食赛治15mg qd，护肝片4片 tid因患者肝酶指标升高，未超过(chogu)标准值的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗康忻5mg qd二周复查肝功能+血常规,患者(hunzh)治疗处方,第二十四页，共四十三页。
12、,2周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降(ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；ALP 152 IU/L；r-GT 65IU/L；总胆红素 19.6mol/L；间接胆红素 15.5mol/L；白蛋白37g/L）1月后：患者自觉症状较前略好转甲状腺功能：FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04pmol/L；TSH 0.001IU/ml肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 150 IU/L；r-GT 61 IU/L；总胆红素 15.2mol/L；间接胆红素 13.4mol/L；白蛋白 38g/L继续(jx)赛治15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功
13、，每两周随访肝功,剂量(jling)调整,第二十五页，共四十三页。,1月后：甲状腺功能恢复到正常水平肝酶水平恢复正常赛治逐步(zhb)减量、停保肝药每2月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在正常水平,剂量(jling)调整,第二十六页，共四十三页。,药物性肝损害如果(rgu)发生，如何处理？,Q,第二十七页，共四十三页。,病例(bngl),基本(jbn)情况：女性，33岁就诊原因：2011年3月因“怕热多汗，一月内体重下降3kg”于外院诊治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常规正常。给予他巴唑10mg tid+普奈洛尔 10mg tid。服药3周来我院诊治既往病
14、史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史,第二十八页，共四十三页。,查体,神清眼球无外突甲状腺II肿大，双侧未闻及血管(xugun)音，质软，未扪及结节HR 120次/分手震颤（+）,第二十九页，共四十三页。,生化(shn hu)检查,甲状腺功能：FT3 9.90pmol/L（2.80-7.10）FT4 29.25pmol/L（11.46-23.17）TSH 0.001 IU/ml（0.35-5.50）TRAb 11.2（1.75U/L）TPOAb 28 U/mL（0-34）肝功能：ALT 138 IU/L（444U/L）、AST 94 IU/L（1042）、ALP 172 IU
15、/L（40120）、r-GT 98 IU/L（764）、总胆红素19.6umol/L（3.425.1）、间接(jin ji)胆红素15.4umol/L（0-6.8）血常规正常,第三十页，共四十三页。,影像学检查(jinch),B超提示双侧甲状腺弥漫性增大(zn d)，血流丰富,第三十一页，共四十三页。,诊断(zhndun),Graves 甲亢药物性肝损害(snhi)（他巴唑）,患者肝酶指标升高(shn o)，该采取什么措施？,第三十二页，共四十三页。,是否(sh fu)立刻停药？,Q,第三十三页，共四十三页。,药物性肝损害(snhi)的诊断,ATD引起(ynq)的肝损害多见于用药后3个月内有文
16、献报道，最早服药1天内发生，最长可在1年后发生,第三十四页，共四十三页。,药物性肝损害(snhi)的诊断,（1）亚临床肝损害病人(bngrn)无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短其发生率高达30%（2）显著肝损害 病人常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重,第三十五页，共四十三页。,不需停药，可减少剂量继续治疗保肝密切(mqi)观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药,ATD致肝功能受损的治疗(zhlio)（亚临床肝损害）,第三十六页，共四十三页。,首诊处方(chfng),给予抗甲状腺药物等治疗，赛治15mg qd+维生素B4 30mg qd+美托洛尔 25mg qd+护肝片4片tid每二周复查肝功能+血常规每月根据甲状腺功能(gngnng)水平调整药物剂量,患者肝酶指标(zhbio)升高在标准值3倍以内，为亚临床肝损害。故先将他巴唑10mg tid改为赛治15mg qd，同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况,第三十七页，共四十三页。,根据生化水平判断，患者