1、2018-06-15,甲状腺激素(j s)不敏感综合征,第一页，共二十八页。,2,甲状腺激素(j s)的合成甲状腺激素的分泌及转运甲状腺激素的利用甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征的分类,第二页，共二十八页。,甲状腺激素(j s)的合成,3,甲状腺大约(dyu)由300万个圆形或椭圆形的滤泡组成,胶质（碘化甲状腺球蛋白）,腺泡间组织(zzh)（毛细血管、C细胞、基质等）,第三页，共二十八页。,4,（一）聚碘。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。（二）碘离子活化。进入
2、细胞的碘离子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸残基碘化。碘原子在绒毛顶端取代甲状腺球蛋白中酪酸残基上的氢原子-称酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸残基缩合(suh)。碘化的酪氨酸有一碘络氨酸残基（MIT)和二碘氨酪酸残基(DIT)，二者分别耦联成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲状腺原氨酸）。,图中分别(fnbi)为T4、T3、rT3,第四页，共二十八页。,5,甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成(hchng)以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。,第五页，共二十八页。,6,第六页，共二十八页。,7,甲状腺激素(j s)的转运,甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残
3、基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解(fnji)甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。1.MIT、DIT 2.T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。3.甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。,脱碘酶,少部分碘离子释放(shfng)到血液,碘离子在胞浆内再利用,转运,第七页，共二十八页。,8,甲状腺激素(j s)的转运,血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。结合甲状腺素的血浆转运蛋白生理意义：1、结合状态的甲状腺
4、素不发挥生理作用。2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。3、防止T3、T4经肾小球滤过(l u)。T4占 90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。,第八页，共二十八页。,9,甲状腺激素(j s)的利用,甲状腺激素(j s)的传输和脱碘示意图,大脑中T3的来源(liyun)、转运、利用示意图,第九页，共二十八页。,10,甲状腺激素(j s)的利用,在OPC（少突胶质前体细胞）、NPCs（神经干细胞）、少突胶质细胞和神经元中，MCT8决定了T3的可用性、基因的转录翻译活动能否正常进行，对于促进树突的生长，轴突、髓鞘的形成，轴突和突触产物的生成(shn chn)、细
5、胞的迁徙起关键作用,第十页，共二十八页。,甲状腺激素(j s)的利用,TR蛋白从氨基端到羧基端包括3个主要的功能域：氨基末端为转录激活区，对靶基因的转录有调节作用；中央C区形成DNA结合域(DBD)，由69个氨基酸组成，核心是两个锌指结构，能识别靶基因上特异的DNA序列，具有(jyu)调节基因转录的能力，是受体高度保守的区域；羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。,TR主要是指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的、两个(lin)基因位点所编码。,第十一页，共二十八页。,甲状腺激素(j s)的利用,TR是配体依赖性转录调节因子。在细胞核内，TR与配体T3结
6、合后调控靶基因(jyn)的转录。若出现TR基因突变将导致：基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。,第十二页，共二十八页。,13,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的定义,甲状腺激素不敏感综合征(thyroid hormone insensitivity syndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并报道由于靶器官对甲状腺激素(thyroid hormone,TH)的反应性降低而产生的以血清甲状腺激素水平升高，TSH水平正常或升高为典型(dinxng)特征的一种临床综合征。TH作用于全身各个器官、组
7、织和细胞，由于基因缺陷作用的严重程度及各靶器官对TH的依赖性及反应性不同，导致该病的临床表现多种多样，变异性大。,第十三页，共二十八页。,14,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的分类,TR基因突变称为(chn wi)：甲状腺激素抵抗症(resistance to thyroid hormone，RTHTR基因突变（80%THIS）TRa基因突变甲状腺激素细胞转运体缺陷(thyroid hormone cell transport defect，THCTD)MCT8MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT)甲状腺激素代谢缺陷
8、(thyroid hormone metabolism defect，THMD),第十四页，共二十八页。,15,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的分类,TR基因突变TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、两个基因位点所编码。以家族(jiz)性发病多见。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。分型及特点：高度的异质性全身性抵抗：无症状，部分甲减；选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢选择性外周抵抗：甲状腺肿大，表现为甲减甲功特征：FT3和(或)FT4水平，TSH水平或升高,第十五页，共二十八页。,16,甲
9、状腺激素(j s)不敏感综合征的分类,TR基因突变(j yn t bin)治疗：无根治性的方法。无代谢异常症状：不需治疗。甲减表现，特别是婴幼儿：外源性TH的补充治疗。甲亢症状：受体阻滞剂、三碘甲状腺乙酸(TRIAC)或右旋甲状腺素降TSH、TH，缩小甲状腺，但国内无药。,第十六页，共二十八页。,17,甲状腺激素不敏感(mngn)综合征的分类,甲状腺激素细胞转运体缺陷 TH是由多种运输(ynsh)蛋白质转运穿越细胞膜，这些蛋白质分属于不同的溶质载体、有机阴离子、氨基酸和单羧酸转运蛋白(MCT)家族。包括：单羧酸盐转运体8(monocar-boxylate transporter 8，MCT8)
10、MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT),第十七页，共二十八页。,18,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的分类,甲状腺激素细胞转运体缺陷MCT8基因突变或缺失Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)。人MCT8基因位于人染色体的Xq13.2（X-连锁遗传性疾病）典型特征：组织选择性(中枢神经系统)甲状腺功能显著减退：可在婴儿期或儿童早期表现出神经发育异常。早期迹象为肌张力减退和喂养困难。随着年龄增长，体重增加滞后，小头畸形，而线性增长正常。躯干的张力持续减退，肢体僵硬痉挛持续发展，可导致四肢瘫痪。肌肉重量
11、减少，出现(chxin)普遍的肌肉无力和头部控制障碍。严重的患儿不能够自己坐或走路，不能讲话。无外周甲状腺功能减退的典型表现甲功特征：TSH，FT3，FT4，rT3,第十八页，共二十八页。,19,甲状腺激素不敏感(mngn)综合征的分类,甲状腺激素细胞转运体缺陷Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)治疗：支持疗法：骨科支架防止痉挛，饮食调整以防止饱食，使用抗胆碱能类、左旋多巴、卡马西平和巴氯芬治疗肌张力障碍；胃长宁或莨菪碱治疗流口水可能有效，标准的抗惊厥药物治疗癫痫。对MCT8缺陷小鼠研究发现：使用甲状腺激素类似物一二(y r)碘甲状腺丙酸有效。机制：通过其他替代转运蛋白绕过
12、MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。,第十九页，共二十八页。,20,甲状腺激素不敏感(mngn)综合征的分类,甲状腺激素细胞转运体缺陷OATP0ATPl家族又可分为0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亚型目前(mqin)对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。,第二十页，共二十八页。,21,甲状腺激素不敏感(mngn)综合征的分类,甲状腺激素细胞转运体缺陷NTCP仅分布于肝细胞膜上，主要(zhyo)参与胆酸的肠肝循环。,LATLATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT
13、4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥(fhu)了一定作用。,第二十一页，共二十八页。,22,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的分类,甲状腺激素代谢缺陷(quxin)细胞内通过位置特异性脱碘酶激活或失活TH，在局部组织调节TH水平。脱碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白质。包括：硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2(selenocysteine insertion sequence binding protein 2，SECISBP2/SBP2)基因突变垂体中5脱碘酶缺乏或功能异常D2多态性,第二十二页，共二十八页。,23,甲状腺激素不敏感(mngn)
14、综合征的分类,甲状腺激素代谢缺陷SECISBP2/SBP2突变脱碘酶（含硒蛋白质）的合成异常，活性降低(jingd)，影响TH脱碘，T4向T3转换发生异常。位于染色体9q222表现：身材矮小，骨龄延迟等生长发育迟缓的临床表现，血IGF-I水平正常。甲功特征：TSH，FT3，FT4，rT3。,第二十三页，共二十八页。,24,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的分类,甲状腺激素代谢缺陷垂体中5脱碘酶缺乏或功能异常致T4向T3转化障碍，TSH的分泌不能被负反馈调节(tioji)而持续分泌，进一步刺激TH合成和分泌，从而导致THIS。,第二十四页，共二十八页。,25,甲状腺激素(j s)不敏感综合征的分
15、类,甲状腺激素(j s)代谢缺陷D2多态性与脱碘酶活性降低相关突变基因型存在于16的人群，这部分人群优甲乐治疗的基线健康问卷评分较差。,第二十五页，共二十八页。,26,甲状腺激素不敏感(mngn)综合征的分类,第二十六页，共二十八页。,Thanks!,THANKS,第二十七页，共二十八页。,内容(nirng)总结,2018-06-15。甲状腺大约由300万个圆形或椭圆形的滤泡组成。甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲功特征：FT3和(或)FT4水平，TSH水平或升高。人MCT8基因位于人染色体的Xq13.2（X-连锁遗传性疾病(jbng)）。宁或莨菪碱治疗流口水可能有效，标准的抗惊厥药物治疗癫痫。THANKS,第二十八页，共二十八页。,