1、第七章 DNA合成(hchng)障碍性贫血,编辑(binj)制作 侯振江 李红岩,第一页，共六十二页。,第一节 概 述,DNA合成障碍性贫血是由于维生素B12和/或叶酸缺乏(quf)或其他原因导致DNA合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。,概念,第二页，共六十二页。,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,（一）维生素B12维生素B12(vitamine B12）又名钴胺，是一种含钴的红色化合物。由钴啉环、钴原子(yunz)和一个核苷酸组成。为水溶性B族维生素，耐热而不耐酸碱。人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺。,第三页，共六十二页。,1.来源维生素B12仅由某些微生物（如丙酸菌、灰
2、色链霉菌和金霉菌等）合成。人类(rnli)的维生素B12主要来自动物制品：肝、肾、肉类、禽蛋、乳类和海洋生物等含量丰富。成人每天维生素B12的需要量为25 g，体内的贮存量约为45mg，可供机体35年的需要，故一般情况下不会造成维生素B12的缺乏。,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第四页，共六十二页。,2吸收和转运食物中的维生素B12在胃内通过盐酸和胃蛋白酶的作用而分离(fnl)，与来自唾液中的R-蛋白结合，到十二指肠，在胰蛋白酶作用下，与胃壁细胞分泌的内因子（IF）结合为维生素B12-内因子复合体。该复合体在钙、镁离子和适当的pH条件下，与肠粘膜中的特殊受体结合而被吸收。,一、维
3、生素B12和叶酸(y sun)的代谢,盐酸(yn sun)、胃蛋白酶,12指肠、胰蛋白酶,钙、镁，pH,胃壁细胞的内因子,第五页，共六十二页。,影响维生素B12吸收(xshu)和转运的因素,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第六页，共六十二页。,维生素B12每天从尿中排泄约00.25g，与肌肉注射量成正比。泪液、唾液及乳汁中排出少量，少量由胆汁排出，但随胆汁排入肠腔的维生素B12约90%被重吸收。故除非绝对素食或维生素B12吸收障碍，一般(ybn)不易发生缺乏症。,3排泄(pixi),一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第七页，共六十二页。,1组成叶酸(folic acid，
4、FA)又称喋酰谷氨酸(pteroylglutamic acid)，是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。2性质FA属水溶性B族维生素，性质极不稳定，易被光和热分解(fnji)破坏。FA结合的谷氨酸越多，越不容易水解。,（二）叶酸(y sun),一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第八页，共六十二页。,3需要量据WHO的建议每日叶酸的需要量为：成人200g，婴儿60g，儿童100g，哺乳期妇女300g，孕妇400g。体内FA的贮存量约为520mg，仅可供成人4个月之用。如补充不足，容易导致缺乏。在溶血性贫血、白血病、恶性肿瘤、妊娠和生长发育期，每日叶酸的需要量明显增高，约为正常(zhngc
5、hng)情况的36倍，若补充不足，容易造成叶酸的缺乏。,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第九页，共六十二页。,4.分布FA广泛存在于植物和动物制品中，绿叶蔬菜含量丰富。柠檬、香蕉、瓜类、香菇、酵母及动物内脏(nizng)（尤其是肝）等含大量叶酸。因叶酸不耐热，过度烹煮易被破坏。5.合成人类不能合成叶酸，必须从食物中获得。,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第十页，共六十二页。,6吸收(xshu)食物中的叶酸聚合为多谷氨酸盐，其溶解度低，需先在小肠内被-谷氨酰胺羟基肽酶分解为单谷氨酸盐后，才能在空肠近端被吸收。人工合成的FA约80%被吸收。,一、维生素B12和叶酸(y su
6、n)的代谢,第十一页，共六十二页。,7代谢FA在肠道吸收后转变为N5-甲基四氢叶酸，经维生素B12的作用，去甲基后成为四氢叶酸进入细胞内。单谷氨酸的四氢叶酸通过ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸，在肝还原(hun yun)为甲基四氢叶酸等形式而储存。,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第十二页，共六十二页。,8.排泄(pixi)FA及其代谢产物主要从尿中排泄，胆汁和粪便中也有少量的FA排泄。胆汁中的FA浓度为血液中的210倍，大部分被空肠重吸收。,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第十三页，共六十二页。,(三)维生素B12和叶酸在DNA合成(hchng)中的作用,VitB1
7、2,影响,一、维生素B12和叶酸(y sun)的代谢,第十四页，共六十二页。,二、维生素B12和叶酸(y sun)代谢检验,（一）血清和红细胞维生素B12 测定 1.血清维生素B12测定常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特异度均高于前者，且测定方便(fngbin)。参考区间200900pg/ml，低于100pg/ml诊断为缺乏。,第十五页，共六十二页。,2尿甲基丙二酸测定维生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻，使体内甲基丙二酸量增多(zn du)并从尿中大量排出。正常人尿中仅排出微量(03.5mg/24h)。,二、维生素B12和叶酸代谢(dixi)检验,第十六页，共六十
8、二页。,3维生素B12吸收试验(shyn)(Schilling试验)口服57Co标记的维生素B120.5mg，2h后肌内注射未标记的维生素B12 1mg，用于置换体内结合的维生素B12，使标记的维生素B12随尿排除。收集24h尿液，测定放射性同位素活性，正常人排出量为口服量的7%以上(9%36%），低于此值提示维生素B12吸收不良。,二、维生素B12和叶酸代谢(dixi)检验,第十七页，共六十二页。,间隔5天重复上述试验，且同时口服60mg内因子，如排泄转为正常，则证实(zhngsh)为内因子缺乏，有助于恶性贫血的诊断，否则为肠道吸收不良。以广谱抗生素代替内因子进行试验，尿中57Co标记维生素
9、B12排出增多，提示维生素B12缺乏是由肠道细菌过度繁殖与宿主竞争维生素B12所致。,二、维生素B12和叶酸代谢(dixi)检验,第十八页，共六十二页。,（二）血清和红细胞叶酸测定 1.血清和红细胞叶酸测定用微生物法和放射免疫法测定。参考区间血清叶酸：620ng/ml，叶酸缺乏者常低于4ng/ml；红细胞叶酸：150600ng/ml，低于100ng/ml表示缺乏。红细胞叶酸可反映体内贮存(zhcn)情况，血清叶酸易受叶酸摄入量的影响，因此前者诊断价值较大。,二、维生素B12和叶酸代谢(dixi)检验,第十九页，共六十二页。,2.尿亚胺甲酰谷氨酸(FIGlu)排泄试验:患者口服组氨酸1520g，
10、收集24小时尿测定(cdng)排出量。正常成人尿FIGlu排泄量:9mg/24h以下。叶酸缺乏时，组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸障碍，大量FIGlu在体内堆积随尿排出。,二、维生素B12和叶酸代谢(dixi)检验,第二十页，共六十二页。,3.有助于区别叶酸或维生素B12缺乏(quf)的其他检查(1)脱氧尿嘧啶核苷抑制试验(2)诊断性治疗,二、维生素B12和叶酸代谢(dixi)检验,第二十一页，共六十二页。,第二节巨幼细胞(xbo)贫血,巨幼细胞贫血(pnxu)（megablastic anemia,MA）是由于维生素B12和/或叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍，使细胞核发育障碍
11、所致的一类贫血。,概念,第二十二页，共六十二页。,一、临床表现,第二十三页，共六十二页。,（一）巨幼细胞贫血(pnxu)的病因和分类,营养性巨幼细胞贫血(pnxu)恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血,一、临床表现,第二十四页，共六十二页。,1.发病(f bng)原因,摄入不足吸收障碍细菌(xjn)、寄生虫夺取利用障碍需要增加而得不到补充,一、临床表现,第二十五页，共六十二页。,2.分类(fn li)及病因,第二十六页，共六十二页。,（二）发病(f bng)机制,一、临床表现,第二十七页，共六十二页。,二、实验室检查(jinch),第二十八页，共六十二页。,二、实验室检查(jinch),（一）血
12、象红细胞、Hb均减少，以RBC减少更为明显。血涂片中红细胞大小不等，形态不规则，易见大、巨红细胞及椭圆形红细胞、点彩红细胞，嗜多色性RBC，可见(kjin)少数巨中、晚幼红细胞。,第二十九页，共六十二页。,网织红细胞轻度增高(znggo)。白细胞减少或正常，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼稚粒细胞。血小板正常或减低。,二、实验室检查(jinch),第三十页，共六十二页。,第三十一页，共六十二页。,第三十二页，共六十二页。,第三十三页，共六十二页。,（二）骨髓(su)象,增生明显活跃或活跃。红系明显增生，以原、早幼红细胞增多为主，并出现(chxin)巨幼红细胞常10，形态特点为：胞体多增大，胞核
13、增大，染色质疏松，呈颗粒状似海绵，着色淡，巨晚幼红细胞的核可呈花瓣状，胞浆中易见HowellJolly 小体。,二、实验室检查(jinch),第三十四页，共六十二页。,粒细胞系统：略有增加或正常(zhngchng)，各阶段细胞比例相对降低。中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼样变，以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见。可见部分中性粒细胞分叶过多，各叶间大小差别甚大，可畸形，称为巨多叶核中性粒细胞。,二、实验室检查(jinch),第三十五页，共六十二页。,巨核细胞数量正常或减少，可见(kjin)胞体过大、分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂细胞。成熟红细胞形态同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和Cabot环。,
14、二、实验室检查(jinch),第三十六页，共六十二页。,第三十七页，共六十二页。,第三十八页，共六十二页。,第三十九页，共六十二页。,第四十页，共六十二页。,第四十一页，共六十二页。,第四十二页，共六十二页。,第四十三页，共六十二页。,骨髓铁染色 细胞外铁、内铁增高。糖原(tn yun)染色 原、幼红细胞呈阴性，偶见弱阳性。,（三）细胞化学(huxu)染色,二、实验室检查(jinch),第四十四页，共六十二页。,第四十五页，共六十二页。,第四十六页，共六十二页。,（四）VitB12检验(jinyn),1.血清维生素B12测定2.甲基丙二酸测定3.维生素B12吸收试验4.诊断(zhndun)性治
15、疗试验,二、实验室检查(jinch),第四十七页，共六十二页。,（五）叶酸(y sun)检验,1.叶酸(y sun)测定2.脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验3.组氨酸负荷试验4.血清高半胱氨酸测定,二、实验室检查(jinch),第四十八页，共六十二页。,（六）其他(qt)检验,1.血清胆红素测定 巨幼细胞贫血因无效造血伴溶血，血清间接胆红素轻度增高。2.胃液检查(jinch)恶性贫血患者胃液中游离胃酸消失，对组氨酸反应下降。,二、实验室检查(jinch),第四十九页，共六十二页。,三、诊断(zhndun)和鉴别诊断(zhndun),根据病史(bn sh)、体征和临床表现，结合血象和骨髓象变化，巨幼细胞
16、贫血的诊断一般并不困难。维生素B12和叶酸测定以及尿甲基丙二酸、血清高半胱氨酸和维生素B12吸收试验等特殊检查，不仅有助于巨幼细胞贫血的诊断，还可进一步鉴别维生素B12缺乏抑或叶酸缺乏所致。,第五十页，共六十二页。,鉴别(jinbi)诊断,骨髓中典型的巨幼红细胞增多是本病的细胞形态特征，巨幼红细胞可达30%50%，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占半数以上，同时可见粒系的巨幼样变。红白血病（红血病期）：PAS幼红细胞阳性，叶酸、VitB12治疗(zhlio)无效。MDS：三系病态造血，铁染色、PAS幼红细胞可阳性，叶酸、VitB12治疗无效。,二、实验室检查(jinch),第五十一页，共六十二页。,巨幼细胞贫血诊断(zhndun)标准,（一）维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血临床表现：贫血症状。消化道症状及舌痛、色红、乳头消失，表面光滑(gung hu)。神经系统症状主要为脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失。严重者可有平衡失调及步态障碍，可出现周围神经病变及精神抑郁。儿童表现精神障碍和智力低下。,二、实验室检查(jinch),第五十二页，共六十二页。,实验室检查：大细胞贫