1、第三十七章胰岛素及其他降血糖药,第一页，共五十二页。,一、糖尿病,二、糖尿病诊断(zhndun),WHO统计，全球(qunqi)1.85亿患者，2025年将达3.33亿。,典型症状(zhngzhung)：多饮多尿消瘦多食,第二页，共五十二页。,葡萄糖利用(lyng)减少,脂肪(zhfng)分解过多,能量(nngling)不足,多食,高血糖,糖尿,高渗利尿,多尿,高渗昏迷,脂肪酸分解,酮体,酮血症,酮 尿,酸中毒,昏 迷,饥饿/发力,胰岛素减少或缺乏,第三页，共五十二页。,三、糖尿病分型,1.型胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)占5.6%胰岛B细胞破坏胰岛素绝对(judu)缺乏治疗?2.型非胰岛素依
2、赖性糖尿病(NIDDM)90%以上胰岛素抵抗胰岛素相对缺乏治疗？,第四页，共五十二页。,四、抗糖尿病药物(yow)的分类,胰岛素 口服降血糖药 其他(qt)新型降血糖药,胰岛细胞移植到IDDM患者肝内 微创减肥(jin fi)手术根治NIDDM 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）NIDDM,第五页，共五十二页。,1926年首次从动物(dngw)胰脏中提取到胰岛素结晶1955年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的酸性蛋白质；1965年9月17日中国首次（世界第一）人工合成了结晶牛胰岛素；DNA重组技术人工合成,一、历史(lsh)及来源,第一节 胰岛素（Insulin),第六页，共五十二页。,
3、二、体内(t ni)过程,Po易被酶破坏，ih代谢(dixi)快，t1/2为10 min，但可维持数h肝肾消除,（1）快/短效,（2）慢/中长效,第七页，共五十二页。,三、制剂(zhj),所有(suyu)中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,第八页，共五十二页。,三、制剂(zhj),胰岛素吸入剂大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在生物利用(lyng)度低及肺功能损伤等缺陷。,2014年，MannKind公司生产的吸入式人胰岛素Afrezza获FDA批准上市(shng sh)，用于成人I型或II型糖尿病。,第九页，共五十二页。,（一）对代谢的影响（二）对钾离子(lz)转运的影响（三）对心
4、脏的影响,激活(j hu)Na泵,促K+内流，增高细胞内K+浓度。,加快心率，加强心肌收缩(shu su)力，减少肾血流量。,四、药理作用,第十页，共五十二页。,胰岛素,糖,进入(jnr)细胞,酵解氧化(ynghu),糖原(tn yun)合成,糖原分解,糖异生,降糖,合脂蛋,脂肪,蛋白质,不影响食物中糖吸收,第十一页，共五十二页。,与细胞膜上胰岛素受体(InsR)结合发挥作用。InsR由、亚基组成。亚基在胞外，含胰岛素结合部位；亚基为跨膜蛋白，胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。胰岛素与亚基结合后引起亚基自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK，导致其他细胞内活性蛋白连续磷酸化反应，从而(cng r
5、)产生降血糖等生物效应。,五、作用(zuyng)机制,第十二页，共五十二页。,细胞膜,-S-S-,-S-S-,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体的基本(jbn)结构及胰岛素的作用机制,TPK,TPK,生物(shngw)效应,第十三页，共五十二页。,1)型,2)型：饮食控制或口服(kuf)降糖药无效,3)糖尿病并发症：酮症酸中毒 非酮症性高渗性昏迷(hnm),4)糖尿病应激：合并感染、消耗性疾病、妊娠(rnshn)、手术及创伤等。,纠正高血糖/高渗酸中毒/补钾，不易用大剂量胰岛素，以免血糖过快，细胞外液水分向高渗细胞内转移加重脑水肿,立即iv足量速效胰，纠水/电解质紊乱,1.糖尿病,六、
6、临床应用,第十四页，共五十二页。,2.细胞(xbo)内缺钾 GIK=胰岛素+葡萄糖+氯化钾，防治心肌梗死时细胞内缺钾。,3.肾炎/肝炎/心衰危重病人辅助治疗 能量合剂(h j)=胰岛素+ATP+CoA，提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。,第十五页，共五十二页。,1.低血糖 最常见(chn jin)治疗：轻者-口服糖水 重者-立即Iv 50%葡萄糖 注意鉴别：低血糖昏迷和酮症酸中毒昏迷及非酮症高渗性昏迷。,七、不良反应,糖尿病史自行中断胰岛素使用血糖10.7-33.3血酮水平(shupng)升高；,无糖尿病史多伴有心肺肾功能障碍血糖(xutng)高于33.3酮体阴性,第十六页，共五
7、十二页。,2.过敏反应 轻微(qngwi)而短暂，偶见过敏性休克。高纯度胰岛素或人胰岛素代替。,七、不良反应,第十七页，共五十二页。,3.胰岛素抵抗(dkng)（耐受）,慢性抵抗：（1）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常；（2）受体数目(shm)减少；（3）受体后异常：葡萄糖转运障碍,急性抵抗：并发(bngf)应激状态所致（1）体内生成了胰岛素抗体；（2）PH下降，使胰岛素与受体结合下降；（3）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用,方法：去除诱因/调节酸碱平衡/胰岛素量，还有？,七、不良反应,第十八页，共五十二页。,4.脂肪(zhfng)萎缩（注射部位）改用高纯度胰岛素可减少该反应。?还应该?,七、
8、不良反应,第十九页，共五十二页。,分类 1.磺酰脲类:格列齐特2.双胍类:二甲(r ji)双胍3.胰岛素增敏剂：罗格列酮4.-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖5.餐时血糖调节药：瑞格列奈,第二节 口服(kuf)降血糖药,第二十页，共五十二页。,第一代(弃用)甲苯(ji bn)磺丁脲(D-860,甲糖宁）氯磺丙脲（P-607）,一、磺酰脲类,第二代(作用(zuyng)较第一代强尽百倍/副作用小)格列苯脲（优降糖）格列吡嗪,第三代(抑制(yzh)血小板粘附)格列美脲 格列齐特（达美康),Qd,第二十一页，共五十二页。,po吸收迅速(xn s)而完全 血浆蛋白结合率很高 肝代肾排 除氯磺丙脲t1/2较长(
9、36h)外，多数消除快，如格列吡嗪1h起效，t1/23h，维持6-10h,【体内(t ni)过程】,Qd,第二十二页，共五十二页。,1.降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用 作用机制 1）促进胰岛B细胞释放(shfng)胰岛素 2)增加胰岛素与靶组织受体结合能力 3)促葡萄糖利用和促糖原/脂肪合成,肥胖者禁用(jn yn),【药理作用】,也称胰岛素促泌剂,第二十三页，共五十二页。,胰岛B细胞膜,胞吐释放(shfng)INS,促进(cjn)电压依赖性钙通道,磺酰脲类药物,受体,酰磺脲类作用(zuyng)机制,第二十四页，共五十二页。,2.抗利尿作用 氯磺丙脲（强）/格列本
10、脲（弱）促进ADH分泌并增强其作用3.影响凝血功能（格列齐特）抑制血小板黏附(ninf)，刺激纤溶酶原合成。（预防糖尿病微血管并发症）,【药理作用】,第二十五页，共五十二页。,1.糖尿病 用于胰岛功能尚存，单用饮食控制(kngzh)无效的2型糖尿病 2.尿崩症 只用氯磺丙脲,【临床(ln chun)应用】,第二十六页，共五十二页。,1.持久的低血糖症：较严重。老年(lonin)肝肾功能不全者易发生，故禁用。2.胃肠/过敏：常见 3.粒细胞减少/嗜睡/肝损伤。,【不良反应】,第二十七页，共五十二页。,二甲(r ji)双胍（甲福明，降糖片)苯乙双胍（苯乙福明，已淘汰),二、双胍类,Tid,第二十八
11、页，共五十二页。,对无论有无胰岛B细胞功能的糖尿病人均有降糖作用对正常人血糖(xutng)无影响少引起严重低血糖,【药理作用】,第二十九页，共五十二页。,促进脂肪组织对葡萄糖的摄取减少葡萄糖在肠道吸收减少肝内糖异生增加肌肉组织中糖的无氧酵解（酸中毒）抑制(yzh)胰高血糖素的释放,【作用(zuyng)机制】,降低(jingd)体重,第三十页，共五十二页。,轻2型糖尿病尤其(yuq)是肥胖/单用饮食控制无效者,【临床(ln chun)应用】,常见(chn jin)胃肠反应乳酸性酸血症或酮血症,【不良反应】,第三十一页，共五十二页。,三、胰岛素增敏药,临床(ln chun)有罗格列酮(99-201
12、0年欧盟/11年美国-撤市）吡格列酮(2011年有膀胱癌风险）曲格列酮（肝毒性，97-2000撤市）,常为噻唑(sizu)烷二酮类（格列酮类）：,原料药：环格列酮、恩格列酮,第三十二页，共五十二页。,1.提高组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗 2.纠正脂肪代谢紊乱(wnlun)：甘油三酯/LDL，HDL。3.改善胰岛B细胞功能。4.抑制plt聚集/炎症反应/内皮c增生/抗动脉粥样硬化，对2型糖尿病血管并发症有防治作用。,【药理作用】,第三十三页，共五十二页。,胰岛素抵抗及对其它(qt)降糖药不敏感的型糖尿病。,【临床(ln chun)用途】,第三十四页，共五十二页。,1.心力衰竭：最严重，与罗
13、格列酮作用(zuyng)于集合管，增加水分重吸收有关。2.肝毒性：严重可致肝功能衰竭甚死亡。曲格列酮最明显，故被淘汰。3.一般不良反应：头痛/骨骼痛/轻度贫血/消化道症状。,【不良反应】,第三十五页，共五十二页。,四、-葡萄(p to)糖苷酶抑制剂,阿卡波糖(Acarbose),第三十六页，共五十二页。,小肠壁切面(qimin)图,小肠(xiochng)道,小肠(xiochng)皱褶,小肠粘膜,放大,绒毛,上皮细胞,刷状细胞,微血管 网络,第三十七页，共五十二页。,淀粉(多糖)被消化分解(fnji)过程及拜糖平作用机制,胰淀粉酶,双糖酶,-葡萄(p to)糖苷酶,单糖(dn tn)：葡萄糖,扩
14、散,毛细血管,微循环系统,微绒毛,粘膜细胞,双糖(蔗糖)或寡糖,寡糖是少数单糖的聚合物,淀粉(多糖),第三十八页，共五十二页。,竞争性抑制葡萄糖糖苷酶减缓(jin hun)肠道内葡萄糖吸收入血,控制餐后血糖(xutng)升高,【阿卡波糖降糖作用(zuyng)机制】,第三十九页，共五十二页。,阿卡波糖延缓(ynhun)碳水化合物的吸收,特点：作用(zuyng)平稳而持久，减少低血糖发生？,第四十页，共五十二页。,1.轻/中度2型糖尿病，空腹血糖正常(zhngchng)而餐后明 显升高者。,【临床(ln chun)应用】,2.减少糖耐量减低(jind)(IGT)人群的心血管事件,又叫无症状/隐性糖
15、尿病,糖尿病前期.是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态,第四十一页，共五十二页。,常见胃肠道反应(fnyng)，如腹胀、嗳气、排气增多，甚便秘或腹泻。,【不良反应】,第四十二页，共五十二页。,五、餐时血糖(xutng)调节药,瑞格列奈 Repaglinide(1998年上市(shng sh)吸收：快15m起效，30m达峰，t1/21h作用机制：促胰岛素分泌(与磺脲类相同)。优点：模拟胰岛素的生理性分泌应用：2型(老年人或伴有肾病者）,第四十三页，共五十二页。,第三节 其他(qt)新型降糖药,一、以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为作用(zuyng)靶点的药,GLP-1是一种肠促胰素，由肠道L
16、细胞分泌，药理作用为促胰岛素合成，抑制胰高血糖素分泌等。GLP-1被二肽基肽酶（DPP-）降解而失去活性，t1/2不到2min，这大大限制了其临床(ln chun)应用。常用长效GLP-1受体激动剂及口服DPP-抑制剂。,第四十四页，共五十二页。,第三节 其他(qt)新型降糖药,一、以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为作用(zuyng)靶点的药,依克那肽（exenatide）：长效GLP-1受体激动剂,最初(zuch)在赫拉毒蜥唾液中发现，2006年上市T1/210h在不引起低血糖和体重增加的基础上治2型糖尿病；适应症：双胍类或磺酰脲类治疗无效者皮下注射，Bid（早餐和晚餐前）常见胃肠反应（胃肠严重疾病和肾衰者禁用）,第四十五页，共五十二页。,第三节 其他(qt)新型降糖药,二、胰淀粉(dinfn)样多肽类似物,普兰林肽（pramlintide acetate）,继胰岛素之后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物抑制葡萄糖吸收/抑胰高血糖素分泌/减少肝糖原合成餐前皮下注射(p xi zh sh)，Tpeak20min，T1/250min。1和2型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗。不良反应为低血糖